2121 Sogæða- og ónæmiskerfið

21.7 Ígræðslu- og krabbameinsónæmisfræði

Námsmarkmið

Að þessum kafla loknum ættir þú að geta:

útskýrt mikilvægi blóðflokkunar og hvað gerist ef ósamrýmanlegt blóð er notað við blóðgjöf
lýst vefjaflokkun hvítfrumnavaka manna (HLA) fyrir líffæraígræðslu og hlutverki ónæmisbælandi lyfja við höfnunarvörnum
útskýrt hvernig ónæmissvar getur haldið aftur af sumum krabbameinum og hvernig meðferðarbóluefni geta eflt slíkt svar

Ónæmissvör gegn ígræddum líffærum og krabbameinsfrumum eru mikilvæg viðfangsefni læknisfræðinnar. Framfarir í HLA-vefjaflokkun, skurðtækni og ónæmisbælandi meðferð hafa á síðustu 50 árum aukið mjög árangur líffæraígræðslna og stjórn á höfnun, þótt aðgengi, áhætta og árangur séu mismunandi eftir líffæri og einstaklingi. Vefjaflokkun greinir hvítfrumnavaka manna (HLA), sameindir vefjasamræmisfléttunnar (MHC), til að meta samræmi gjafa og þega. Ónæmissvör gegn krabbameini eru fjölbreyttari. Ónæmiskerfið getur greint og hamlað sumum æxlum, en æxlisfrumur geta einnig komist undan greiningu eða bælt staðbundið ónæmissvar.

Rh-þátturinn

Flokka má rauðkorn eftir mótefnavökum á yfirborði þeirra. Í ABO-blóðflokkakerfinu hefur fólk blóðflokk A, B, AB eða O eftir arfgerð. Rh-blóðflokkakerfið nær yfir fleiri mótefnavaka; D-mótefnavakinn skiptir mestu í venjulegri flokkun. Þegar sagt er að einstaklingur sé til dæmis A-jákvæður merkir það yfirleitt að D-mótefnavakinn sé til staðar, en A-neikvæður að hann skorti.

Mikilvæg afleiðing RhD-ósamræmis er rauðkornarofssjúkdómur fósturs og nýbura (mynd 21.30). RhD-neikvæður þungaður einstaklingur getur myndað anti-D eftir að RhD-jákvæð rauðkorn fósturs berast í blóðrás viðkomandi, til dæmis við fæðingu, blæðingu eða inngrip á meðgöngu. Næming veldur oft ekki sjúkdómi í fyrstu meðgöngu, en við síðari RhD-jákvæða meðgöngu geta anti-D-mótefni af flokki IgG farið yfir fylgju, rofið rauðkorn fósturs og valdið blóðleysi. Fyrirbyggjandi anti-D-ónæmisglóbúlín er gefið RhD-neikvæðum einstaklingi sem hefur ekki þegar myndað anti-D, samkvæmt gildandi verklagi, meðal annars á meðgöngu, eftir næmingaratburði og eftir fæðingu RhD-jákvæðs barns. Meðferðin bindur rauðkorn fósturs og stuðlar að hreinsun þeirra áður en varanlegt anti-D-ónæmissvar myndast; hún gagnast ekki ef næming hefur þegar átt sér stað.

Myndin sýnir hvernig rauðkornarofssjúkdómur fósturs og nýbura getur þróast. Efst sjást naflaslagæðar, naflabláæð og fylgja. Miðhlutinn sýnir fyrstu útsetningu RhD-neikvæðs þungaðs einstaklings fyrir rauðkornum RhD-jákvæðs barns. Neðst sést endursvar við síðari meðgöngu með RhD-jákvæðu barni, þegar anti-D-mótefni geta farið yfir fylgju og ráðist á rauðkorn fósturs. — **Mynd 21.30.** Rauðkornarofssjúkdómur fósturs og nýbura getur orðið þegar RhD-neikvæður þungaður einstaklingur næmist fyrir RhD-jákvæðum rauðkornum fósturs. Við fyrstu útsetningu geta frumsvörun og minnisfrumur myndast. Í síðari RhD-jákvæðri meðgöngu geta anti-D-mótefni af flokki IgG farið yfir fylgju og rofið rauðkorn fósturs. Anti-D-ónæmisglóbúlín, til dæmis RhoGAM, er gefið samkvæmt verklagi til að koma í veg fyrir næmingu; það er ekki meðferð við anti-D-næmingu sem þegar hefur orðið.

Vefja- og líffæraígræðslur

Vefja- og líffæraígræðslur eru ónæmisfræðilega flóknari en rauðkornagjafir, einkum vegna fjölgenaeðlis og mikils erfðabreytileika MHC/HLA-sameinda. Fjölgenaeðli MHC merkir að fleiri en eitt MHC-gen skráir kynningarsameindir, en fjölbreytileiki MHC að fjölmargar samsætur eru til á hverju genasæti. Töflur 21.8 og 21.9 sýna eldri hlutaúrtak úr þessari ört stækkandi samsætuskrá. Þegar HLA-sameindir gjafalíffæris eru ólíkar sameindum þegans geta T-frumur greint græðlinginn sem framandi og hrundið af stað höfnun. Bráð frumumiðluð höfnun getur komið fram á vikum eða mánuðum með T-frumuíferð og vefjaskemmdum, en hraðbráð, mótefnamiðluð og langvinn höfnun hafa aðra tímasetningu og verkunarhætti. Lífsýni er metið ásamt starfsemi líffæris, mótefnum og öðrum klínískum upplýsingum; T-frumuíferð ein segir ekki alltaf til um endanleg afdrif græðlings.

Hlutaúrtak úr töflu yfir samsætur MHC hjá mönnum (I. flokkur)
Gen	Fjöldi samsæta	Fjöldi mögulegra próteinþátta MHC I
$A$	2132	1527
$B$	2798	2110
C	1672	1200
E	11	3
F	22	4
$G$	50	16

Hlutaúrtak úr töflu yfir samsætur MHC hjá mönnum (II. flokkur)
Gen	Fjöldi samsæta	Fjöldi mögulegra próteinþátta MHC II
$D R A$	7	2
$D R B$	1297	958
DQA1	49	31
DQB1	179	128
DPA1	36	18
DPB1	158	136
$D M A$	7	4
$D M B$	13	7
$D O A$	12	3
$D O B$	13	5

Ónæmisbælandi lyf, svo sem takrólímus eða cýklósporín ásamt öðrum lyfjum, hafa aukið árangur ígræðslna, en HLA-samræmi skiptir enn máli og vægi þess er ólíkt eftir líffæri og ígræðslugerð. Mjög fjölbreytilegu HLA-genin eru meðal annars HLA-A, -B og -C í I. flokki og HLA-DP, -DQ og -DR í II. flokki. Eldra einföldunarlíkan miðaði við samræmi í að minnsta kosti 3–4 af sex meginmörkum, en nútímamat notar nákvæmari arfgerðarflokkun og tekur einnig mið af sértækum mótefnum þegans, líffæragerð og fleiri áhættuþáttum. Systkini sem eiga sömu líffræðilegu foreldra hafa hvert um sig 25 prósenta líkur á fullu HLA-samræmi, en margir þurfa óskyldan eða hálfsamgena gjafa. Alþjóðlegar skrár skipta einkum miklu við leit að gjafa blóðmyndandi stofnfrumna; líffæragjöf er jafnframt háð úthlutunarkerfum, blóðflokki, stærð, bráðleika og framboði. Fullkomið HLA-samræmi tryggir ekki árangur og skortur á líffærum og gjöfum takmarkar enn meðferð.

Við ósamgena ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna, sem meðal annars er notuð við sumum hvítblæðum og ónæmisbrestum á borð við SCID, geta þroskaðar T-frumur gjafans ráðist á vefi þegans og valdið hýsilssótt. Undirbúningsmeðferð dregur úr eða breytir blóðmyndun og ónæmissvari þegans en eyðir ónæmiskerfinu ekki alltaf að fullu. Bráð hýsilssótt leggst oft á húð, meltingarveg og lifur; langvinn gerð getur haft áhrif á fleiri líffæri. HLA-samræmi, ónæmisbæling eftir ígræðslu og meðhöndlun græðlings draga úr áhættu. Fjarlæging tiltekinna T-frumna getur minnkað hýsilssótt en einnig breytt hættu á sýkingu, endurkomu grunnsjúkdóms og því að græðlingur taki ekki við.

Ónæmissvör gegn krabbameini

Ónæmiskerfið getur haldið aftur af sumum veirutengdum krabbameinum. Kaposi-sarkmein tengist Kaposi-sarkmeinsherpesveiru, einnig nefndri herpesveiru manna 8 (HHV-8), og er mun algengara við skert ónæmi, til dæmis ómeðhöndlaða HIV-sýkingu eða ónæmisbælingu eftir líffæraígræðslu (mynd 21.31). Veiran getur þó verið til staðar án þess að krabbamein myndist og sjúkdómurinn getur einnig komið fram hjá fólki án þekkts alvarlegs ónæmisbrests. Langvinn sýking af lifrarbólguveiru B getur valdið lifrarkrabbameini og viðvarandi sýking af áhættugerðum vörtuveiru manna (HPV) meðal annars legháls-, endaþarms- og munnkokskrabbameini. Bóluefni gegn HBV og HPV fyrirbyggja sýkingu og draga þannig úr áhættu á þessum krabbameinum; þau meðhöndla ekki æxli sem þegar er myndað.

Ljósmynd sýnir fjólubláar og rauðbrúnar húðskemmdir af völdum Kaposi-sarkmeins. — **Mynd 21.31.** Myndheimild: National Cancer Institute

Samspili æxlis og ónæmiskerfis er oft lýst með þremur stigum ónæmismótunar krabbameins: útrýmingu, jafnvægi og undankomu. Við útrýmingu greina ósérhæfðar og sérhæfðar varnir æxlisvaka og eyða mörgum umbreyttum frumum. Ef sumar lifa getur myndast jafnvægi þar sem ónæmisþrýstingur heldur æxlinu tímabundið í skefjum en velur jafnframt fyrir afbrigðum sem komast betur undan. Við undankomu vex frumuhópur sem ónæmiskerfið ræður ekki við. Undankoma getur meðal annars falist í tapi eða breytingu æxlisvaka, skertri mótefnavakakynningu, virkjun ónæmishamlandi eftirlitsstöðva og myndun bælandi æxlisumhverfis; hún stafar því ekki aðeins af hraðri stökkbreytingu eða algjöru tapi sértækra vaka.

Þessi þekking hefur leitt til ónæmismeðferða sem efla eða beina svari gegn æxli. Krabbameinsmeðferðarbóluefni eru frábrugðin fyrirbyggjandi bóluefnum gegn sýklum: þau eru gefin fólki sem þegar er með krabbamein og miða að æxlisvökum eða nývökum. Þau geta verið gerð úr frumum sjúklings, angafrumum, æxlisefni eða skilgreindum vökum. Sipuleucel-T er samþykkt frumubundin meðferð við tilteknum langt gengnum blöðruhálskirtilskrabbameinum, en mörg önnur meðferðarbóluefni, meðal annars einstaklingsmiðuð nývakabóluefni, eru enn í klínískum rannsóknum. Árangur ræðst af krabbameinsgerð, vaka, æxlisumhverfi og öðrum meðferðum; ekki er hægt að gera ráð fyrir að ónæmisfrumur fjölgi sér alltaf hraðar en æxlið eða útrými því. Aðrar mikilvægar ónæmismeðferðir eru meðal annars eftirlitsstöðvahemlar, T-frumuflutningur og einstofna mótefni.

Ónæmiskerfið vinnur stöðugt með öðrum líffærakerfum að því að verja líkamann gegn sýkingum, fjarlægja skemmdar frumur og viðhalda vefjajafnvægi. Sömu öflugu verkunarleiðir geta þó valdið skaða ef þær beinast rangt eða eru óhóflegar, og sýklar eða æxli geta komist undan þeim. Ávinningur ónæmisvarna er því mikill, en heilsufar ræðst af jafnvægi, sértækni og stjórnun fremur en því að kerfið sé einfaldlega „kveikt“ eða „slökkt“. Við HIV-sýkingu er ónæmissvarið skert á tiltekinn og stigvaxandi hátt án meðferðar, en ónæmiskerfið hverfur ekki að öllu leyti.

Tenging við daglegt líf

Áhrif streitu á ónæmissvar: tengsl ónæmis-, tauga- og innkirtlakerfis

Ónæmiskerfið starfar ekki einangrað heldur skiptist á boðum við tauga- og innkirtlakerfið og verndar vefi alls líkamans. Fræðasviðið sál-tauga-ónæmisfræði rannsakar þessi tvíátta tengsl, meðal annars áhrif taugaboðefna, hormóna, frumuboða og bólguboða á heila og ónæmisfrumur. Sogæða- og ónæmisvefir fá taugatengsl í mismiklum mæli, og hvítkorn bera viðtaka fyrir ýmis taugaboðefni og hormón. Kortisól, sem nýrnahettubörkur myndar, tekur þátt í eðlilegu streitusvari og mótar margar ónæmisleiðir. Prednisón er tilbúið sykursteralyf sem umbreytist í virkt prednisól og er notað sem bólgu- og ónæmisbælandi lyf; áhrif þess ná til fleiri frumna og boðleiða en T-frumna einna.

Áhrif streitu á ónæmi ráðast af eðli, styrk og lengd streituvalds, fyrra heilsufari, svefni, aldri og félagslegu samhengi. Bráð streita virkjar meðal annars sympatíska taugakerfið og nýrnahettumerg og getur tímabundið breytt dreifingu og starfsemi ónæmisfrumna. Slíkt svar tengist þróunarlega viðbragðinu að berjast eða flýja, en er hvorki alltaf verndandi né alltaf skaðlegt. Langvinnir félagslegir eða líkamlegir streituvaldar, til dæmis viðvarandi atvinnuóöryggi, umönnunarálag eða missir, geta haft önnur áhrif en stutt prófálag. Streita tengist breytingum í mörgum líffærakerfum, en Tafla 21.10 sýnir möguleg tengsl en ekki einfalda sönnun þess að streita valdi hverju einkenni.

Kerfi	Streitutengd einkenni eða heilsuvandi
Húðkerfi	Unglingabólur, útbrot og húðerting
Taugakerfi	Höfuðverkur, þunglyndiseinkenni, kvíði, pirringur, lystarleysi, framtaksleysi og skert hugræn frammistaða
Stoð- og hreyfikerfi	Vöðva- og liðverkir og verkir í hálsi og öxlum
Hjarta- og æðakerfi	Hraðari hjartsláttur, hár blóðþrýstingur og aukin áhætta á hjarta- og æðaatvikum
Meltingarkerfi	Meltingaróþægindi, brjóstsviði, kviðverkur, ógleði, niðurgangur, hægðatregða og þyngdaraukning eða -tap
Ónæmiskerfi	Breytt bólgustjórnun og skertar varnir gegn sumum sýkingum
Æxlunarkerfi karla	Minnkuð sáðfrumumyndun, ristruflun og minni kynlöngun
Æxlunarkerfi kvenna	Óreglulegur tíðahringur og minni kynlöngun

Eldri framsetning gerði ráð fyrir að öll streita bældi alla þætti ónæmissvars, en rannsóknir sýna mun flóknari mynd. Stutt, afmörkuð streita veldur yfirleitt ekki nægri ónæmisskerðingu hjá heilbrigðu fólki til að auka augljóslega tíðni sjúkdóma. Hún getur þó tímabundið breytt fjölda, staðsetningu og virkni ónæmisfrumna með streituhormónum og taugaboðum. Áhrifin geta verið ólík á ósérhæft og sérhæft svar og ráðast af tímasetningu mælingar og samhengi; ekki er rétt að lýsa þeim sem einfaldri tilfærslu allra varna frá sérhæfðu svari til ósérhæfðs. Aldraðir, fólk með undirliggjandi sjúkdóma og þeir sem taka ónæmisbælandi lyf geta verið viðkvæmari fyrir samverkandi álagi, en streita ein spáir ekki örugglega fyrir um sýkingu.

Langvinn streita getur raskað samskiptum tauga-, innkirtla- og ónæmiskerfis, meðal annars með breytingum á kortisólboðum, bólgu, frumudrápi og mótefnasvari. Niðurstaðan er ekki alltaf almenn bæling: sumir varnarþættir veikjast á sama tíma og lágstigsbólga eða önnur svör aukast. Langvarandi umönnunarálag, áföll og missir hafa í rannsóknum tengst meðal annars lakari bóluefnasvörun, hægari sáragræðslu eða auknu næmi fyrir ákveðnum sýkingum, en áhrif eru breytileg og mótast af svefni, hegðun, stuðningi og heilsufari. Sál-tauga-ónæmisfræði rannsakar þessi tvíátta tengsl og getur skýrt bæði hvernig heilinn mótar ónæmi og hvernig ónæmisboð hafa áhrif á heila og hegðun.