21.4 Sérhæfða ónæmissvarið: B-eitilfrumur og mótefni
21.4 Sérhæfða ónæmissvarið: B-eitilfrumur og mótefni
Námsmarkmið
Eftir að hafa lokið þessum hluta átt þú að geta:
- Útskýrt þroskun B-frumna og myndun þols þeirra
- Fjallað um virkjun B-frumna og sérhæfingu þeirra í plasmafrumur
- Lýst byggingu mótefnaflokka og hlutverkum þeirra
Mótefni voru meðal fyrstu þátta sérhæfða ónæmissvarsins sem vísindamenn gátu greint. Eftir sumar sýkingar var vitað að fólk fékk minni líkur á sama sjúkdómi við endurútsetningu, þó að vernd væri hvorki algild né alltaf ævilöng. Fyrstu örverufræðingar blönduðu sermi ónæmis einstaklings við rækt sömu bakteríugerðar og sáu bakteríurnar kekkjast. Ferlið nefnist kekkjun. Önnur bakteríutegund kekkjaðist ekki endilega, sem benti til þess að efni í serminu gæti bundist bakteríum með sértækum hætti.
Efnið sem veldur sértækri kekkjun er mótefni, einnig nefnt immúnóglóbúlín. Seytt mótefni er leysanleg útgáfa B-frumuviðtaka (BCR), en himnubundið immúnóglóbúlín myndar mótefnavakabindandi hluta BCR. Sömu endurröðuðu gen skrá bindisvæðin, en val á himnubundnu eða seyttu formi ræðst meðal annars af ólíkri RNA-vinnslu og þroska frumunnar. Plasmafrumur seyta mótefnum af sömu klónasértækni og B-fruman sem þær komu frá, en líkamsstökkbreyting og sækniþroski í kímmiðju geta breytt bindisækni innan klónsins.
Fimm meginflokkar mótefna finnast í mönnum: IgM, IgD, IgG, IgA og IgE. Flokkarnir ráðast af föstu svæði þungu keðjunnar, hafa ólík dreifingar- og verkunarhlutverk og skiptast sumir í undirflokka.
B-frumuviðtakar geta bundið innfæddan, óunninn mótefnavaka beint og þurfa ekki MHC til sjálfrar upphafsbindingarinnar. Full virkjun gegn flestum próteinmótefnavökum krefst hins vegar upptöku, vinnslu og MHC II-kynningar fyrir hjálpar-T-frumu, auk meðörvunar og frumuboða.
Þroskun og virkjun B-frumna
B-frumur þroskast í beinmerg. V(D)J-endurröðun og önnur fjölbreytniferli geta fræðilega myndað allt að 100 billjónir viðtakagerða, en raunverulegur fjöldi B-frumuklóna í einum einstaklingi er miklu minni.
Miðlægt ónæmisþol B-frumna myndast í beinmerg. Óþroskuð B-fruma sem bindur eigin vaka sterkt getur fyrst endurraðað léttkeðjugen sín á ný, ferli sem nefnist viðtakaritstýring. Ef sjálfvirkni helst getur fruman eyðst með klónaeyðingu eða orðið óvirk með klónaónæmi. Ferlið er mikilvægt en ekki fullkomið og örlög ráðast af bindistyrk, formi vaka og þroskastigi, ekki aðeins af því hvort vakinn er leysanlegur eða vefjabundinn.
Útlægt ónæmisþol B-frumna byggist á fleiri ferlum en þoli T-frumna einu. Við útlægt ónæmisþol, geta þroskaðar sjálfvirkar B-frumur sem komast úr beinmerg orðið óvirkar, eyðst, fengið hamlandi boð eða verið útilokaðar frá virkjunarsvæðum. Flest próteinmótefnavakasvör þurfa samverkandi hjálp frá samsvarandi CD4+-T-frumu, einkum Tfh-frumu. Binding eigin vaka án viðeigandi hjálpar og hættuboða leiðir því oft til óvirkni eða frumudauða, en ekki ávallt sömu einu leiðar.
Eftir fulla virkjun geta B-frumur sérhæfst í plasmafrumur. Sumar skammlífar plasmafrumur myndast snemma og seyta mótefnum í daga eða vikur, en langlífar plasmafrumur geta flust í beinmerg og seytt mótefnum árum saman. Plasmafrumur eru endastigs sérhæfðar með mjög virkt frymisnet; þær deyja ekki einfaldlega vegna þess að öll orka fari í mótefnamyndun heldur lifa eftir boðum úr sérhæfðu stoðumhverfi.
Minnis-B-frumur myndast við klónfjölgun og sérhæfingu virkjaðra B-frumna, einkum í T-frumuháðum svörum. Þær geta svarað hraðar við endurútsetningu og oft myndað mótefni með meiri sækni eða annan flokk en í frumónæmissvari, en styrkur og ending minnis eru breytileg.
Bygging mótefna
Mótefni eru glýkóprótein úr tveimur gerðum fjölpeptíðkeðja með tengdum sykrum. Þunga keðjan og létta keðjan eru keðjugerðirnar tvær; tvær eins keðjur af hvorri gerð mynda grunneininguna. Breytileg svæði beggja keðjugerða mynda vakabindiset, en fast svæði þungu keðjunnar ákvarðar mótefnaflokk og mörg verkunarhlutverk.
Fjögurra keðja líkan mótefnis
Grunneining mótefnis hefur tvær eins þungar og tvær eins léttar keðjur; sum seytt mótefni tengja saman fleiri slíkar einingar. Fc-svæðið er myndað af föstum hlutum þungu keðjanna og keðjurnar tengjast meðal annars með tvísúlfíðtengjum (mynd 21.21). Fc-viðtakar á fjölbreyttum ónæmisfrumum greina Fc-hluta mótefna sem hafa bundist marki og tengja þannig sértæka bindingu við át, frumudráp eða bólguboð. Á tveimur örmum sameindarinnar eru tvö sams konar vakabindiset.
Fimm mótefnaflokkar og hlutverk þeirra
Mótefni geta verið himnubundinn B-frumuviðtaki eða seytt sameind sem dreifist og bindur vaka, hlutleysir hann eða merkir mark fyrir önnur varnarkerfi. Óreyndar þroskaðar B-frumur tjá yfirleitt bæði IgM og IgD sem BCR með sömu sértækni (mynd 21.22). IgM er helsta snemmseytta mótefnið. IgD getur einnig verið seytt í litlu magni og hefur hlutverk meðal annars á slímhúðum og í samskiptum við basafrumur; því er úrelt að segja að ekkert hlutverk seytts IgD sé þekkt.
IgM er venjulega fimmeining með J-keðju: fimm fjögurra keðja grunneiningar gefa 20 þungar og léttar keðjur samtals og 10 möguleg vakabindiset, þótt rúmfræðileg hindrun geti takmarkað samtímis bindingu. IgM er oft fyrsta seydda mótefnið í frumónæmissvari og fjölgi bindingarseta styrkir kekkjun og bindingu á endurtekin yfirborð. Það virkjar klassísku komplementleiðina mjög vel. Með flokkaskiptingu getur virkjaður B-frumuklón breytt föstu svæði þungu keðjunnar úr IgM í IgG, IgA eða IgE. Vaka-bindisértæknin helst að grunni sú sama, þó að samhliða líkamsstökkbreyting geti breytt sækni.
IgG er algengasti mótefnaflokkurinn í blóði og millifrumuvökva, mikilvægur í síðari hluta frumónæmissvars og oft ríkjandi í endursvari eftir flokkaskiptingu. Undirflokkar IgG geta hlutleyst, áthúðað og virkjað komplement með mismiklum styrk; IgM er almennt öflugra við fyrstu virkjun klassísku leiðarinnar. IgG fer um fylgju með FcRn-viðtökum og veitir fóstri og nýbura tímabundna móðurvörn. Það getur einnig farið úr blóði í vefi og tekist á við utanfrumusýkla.
IgA er einliða í blóði en seyti-IgA er oft tvíliða með J-keðju og seytihluta í slími, munnvatni, tárum og öðrum slímhúðarseytum. Það er meginmótefni margra slímhúðaryfirborða en ekki eina mótefnið sem fer úr blóðrás. IgA í broddi og þroskaðri brjóstamjólk veitir ungbörnum einkum staðbundna vörn í meltingarvegi.
IgE tengist bæði vörnum gegn sníkjuormum og tafarlausu ofnæmi, þar á meðal bráðaofnæmi. Það er í mjög lágum styrk í sermi vegna þess að Fc-hluti þess bindst af mikilli sækni FcεRI-viðtökum á mastfrumum og basafrumum. Við endurkynni getur ofnæmisvaki krosstengt sértækt IgE á frumuyfirborði og hrundið af stað kornalosun. Hjá einstaklingi með hnetuofnæmi getur hnetusértækt IgE því valdið staðbundnu eða almennu ofnæmissvari; bráðaofnæmi er lífshættulegt en meðhöndlanlegt neyðarástand.
Klónaval B-frumna
Klónaval og klónfjölgun B-frumna fylgja sömu grunnreglu og hjá T-frumum: aðeins B-frumur sem greina viðkomandi vaka og fá fullnægjandi hjálpar- eða ósérhæf boð fjölga sér (mynd 21.23). Afkomendur geta orðið mótefnaseytandi plasmafrumur eða minnis-B-frumur. Seyttu mótefnin deila grunnsértækni BCR valda klónsins, en sækni getur breyst með líkamsstökkbreytingu og vali í kímmiðju.
Frum- og endursvar B-frumna
Mótefnamagn í blóði gerir frumsvar og endursvar B-frumna tiltölulega auðmælanleg (mynd 21.24). Í frumsvari líða oft nokkrir dagar áður en mótefni mælast verulega, meðan samsvarandi klónar fjölga sér og sérhæfast. Magn, sækni og vernd eru breytileg og lágt mótefnamagn tryggir ekki sjálfkrafa vernd. Endurútsetning virkjar minnisfrumur hraðar, en svarið hefur samt líffræðilegan töf og tryggir hvorki útrýmingu sýkils né einkennalaust smit. Nýr mótefnavaki kallar fram eigið frumsvar.
Virkt og óvirkt ónæmi
Vörn getur myndast með (1) virku ónæmi, þegar einstaklingur myndar eigið sérhæft svar og minni, eða (2) óvirku ónæmi, þegar mótefni eða aðrir afmarkaðir ónæmisþættir flytjast frá öðrum. Bæði virkt og óvirkt ónæmi getur verið náttúrulega eða læknisfræðilega áunnið.
Virkt ónæmi myndast þegar eigið sérhæft ónæmissvar einstaklings bregst við sýkingu eða bólusetningu (tafla 21.6). Náttúrulega áunnið virkt ónæmi fylgir sýkingu. Læknisfræðilega áunnið virkt ónæmi fæst með bóluefni, sem getur meðal annars innihaldið veiklaðan eða óvirkjaðan sýkil, prótein, fjölsykru, eiturefnavaka, veiruferju eða kjarnsýru. Bólusetning kynnir völdum mótefnavökum á öruggan hátt til að mynda minni án áhættunnar sem fylgir sjálfri sýkingunni, þó að væg eða sjaldan alvarleg aukaverkun geti komið fram. Bóluefni leiddu til útrýmingar bólusóttar og hafa dregið stórlega úr mænusótt, mislingum, kíghósta og mörgum öðrum sýkingum.
| Náttúrulegt | Læknisfræðilegt | |
|---|---|---|
| Virkt | Sérhæft svar eftir sýkingu | Svar við bólusetningu |
| Óvirkt | IgG um fylgju og IgA með brjóstamjólk | Gjöf immúnóglóbúlína eða einstofna mótefna |
Óvirkt ónæmi myndast þegar einstaklingur fær tilbúin mótefni án þess að mynda eigið virkt svar gegn vakanum. IgG flyst frá móðurblóði um fylgju með FcRn og verndar fóstur og nýbura tímabundið. IgA úr brjóstamjólk ver einkum slímhúð meltingarvegar barnsins. Barnið fær mótefni sem mótast af ónæmissögu móðurinnar, ekki sjálfar minnisfrumur hennar. Læknisfræðilegt óvirkt ónæmi getur falist í immúnóglóbúlíni úr mönnum, einstofna mótefnum eða, í sumum tilvikum, mótefnum úr ónæmissettum dýrum, svo sem tilteknum móteitrum. Verkunin er hröð en tímabundin og myndar almennt ekki ónæmisminni hjá viðtakanda.
T-frumuháðir og T-frumuóháðir mótefnavakar
Sumir mótefnavakar geta virkjað B-frumur án samsvarandi T-frumuhjálpar. T-frumuóháður mótefnavaki er oft fjölgild fjölsykra eða önnur endurtekin bygging, til dæmis á bakteríuhylki, sem krosstengir marga B-frumuviðtaka. Samtímis ósérhæfð boð, meðal annars frá Toll-líkum viðtökum eða komplementviðtökum, geta styrkt virkjunina. Slík svör mynda einkum IgM, takmarkaða flokkaskiptingu og yfirleitt veikara minnis- og sækniþroskasvar en T-frumuháð svör.
T-frumuháður mótefnavaki er oft prótein sem B-frumuviðtaki bindur og tekur upp. B-fruman vinnur próteinið og kynnir peptíð með MHC II fyrir samsvarandi CD4+-Tfh-frumu við mörk T-frumu- og B-frumusvæða (mynd 21.25). Full virkjun B-frumunnar krefst bæði BCR-boðs og hjálparboða, einkum CD40–CD40L-samskipta og frumuboða. B-fruman er þannig sérhæfð mótefnavakakynnandi fruma fyrir vaka sem BCR hennar greinir. Svarið getur myndað kímmiðju, flokkaskiptingu, sækniþroska, plasmafrumur og minnis-B-frumur.
