2121 Sogæða- og ónæmiskerfið
21.3 Sérhæfða ónæmissvarið: T-eitilfrumur og virknigerðir þeirra
Námsmarkmið
Eftir að hafa lokið þessum hluta átt þú að geta:
- Útskýrt kosti sérhæfða ónæmissvarsins og hvernig það vinnur með ósérhæfða ónæmissvarinu
- Talið upp helstu einkenni mótefnavaka
- Lýst gerðum mótefnavakaviðtaka T-frumna
- Rakið helstu skref í þroskun T-frumna
- Lýst helstu gerðum T-frumna og hlutverkum þeirra
Ósérhæfð og snemmvakin ónæmissvör nægja ekki alltaf til að hefta fjölgun sýkils, en geta takmarkað hana og skapað tíma fyrir sérhæft svar. Frumur ósérhæfða kerfisins nema jafnframt sýkil og vefjaskaða, vinna mótefnavaka og senda boð sem virkja og móta sérhæfða ónæmissvarið. Kerfin eru því tvær nátengdar varnarleiðir en ekki sjálfstæðir eða algildir styrkleikaflokkar.
Kostir sérhæfða ónæmissvarsins
Mikill styrkur sérhæfða ónæmissvarsins felst í sértækri greiningu og svörun gegn fjölbreyttum mótefnavökum. Viðtakar á B- og T-eitilfrumum greina afmarkaðar vakaeiningar, en T-frumuviðtakar þekkja yfirleitt unnin peptíð í samhengi við kynningarsameindir. Endurröðun viðtakagena og önnur fjölbreytniferli geta fræðilega myndað allt að 1014 mismunandi viðtakagerðir, það er 100 billjónir, þótt raunverulegur viðtakafjöldi í einum einstaklingi sé mun lægri. Sér gen fyrir hverja sértækni rúmast ekki í erfðamenginu; sameindaerfðafræði á áttunda áratug 20. aldar og níunda áratug 20. aldar skýrði hvernig endurröðun viðtakagena myndar fjölbreytnina.
Frumsvar, endursvar og ónæmisminni
Fyrsta sérhæfða svar ónæmiskerfisins við tilteknum sýkli nefnist frumónæmissvar. Fyrsta sýking getur verið einkennalaus, væg eða alvarleg eftir sýkli, smitskammti og ástandi hýsils; það er því rangt að hún sé alltaf tiltölulega alvarleg. Sérhæfða frumónæmissvarið þarf þó yfirleitt tíma til klónavals, fjölgunar og sérhæfingar áður en það nær fullum styrk.
Við endurútsetningu fyrir sama eða nægilega líkum mótefnavaka getur endurónæmissvar orðið hraðara og öflugra en frumsvarið. Það getur stöðvað sýkil áður en veruleg einkenni eða vefjaskaði verða, en tryggir ekki alltaf einkennalaust smit eða ævilanga vörn. Ónæmisminni byggist á langlífum minnisfrumum og öðrum varanlegum breytingum; verndin er mismikil og getur dvínað eða verið sniðgengin með breytingum sýkils.
Greining eigin og framandi vaka
Sérhæfða ónæmiskerfið þarf að þola eigin mótefnavaka en svara hættulegum framandi eða breyttum vökum. Við þroskun T- og B-frumna fjarlægja eða hemja miðlæg og útlæg þolkerfi margar sjálfvirkar frumur. Kerfin eru þó ekki 100 prósent örugg og bilun þeirra getur stuðlað að sjálfsofnæmissjúkdómum, sem fjallað er um síðar í kaflanum.
Frumubundin ónæmissvör T-frumna
T- og B-eitilfrumur eru meginfrumur sérhæfða ónæmissvarsins. T-frumur virkja og stýra mörgum frumubundnum svörum, drepa tilteknar sýktar eða umbreyttar frumur og veita B-frumum hjálp við flest próteinmótefnavakasvör. Ákvarðanir svarsins ráðast þó af samspili T-frumna, B-frumna, angafrumna, stóræta og boða ósérhæfða kerfisins, ekki T-frumum einum.
T-eitilfrumur bera mótefnavakaviðtaka úr tveimur próteinkeðjum. Flestar hefðbundnar T-frumur bera alfa-beta-T-frumuviðtaka (αβ-TCR), en minni hópur ber gamma-delta-T-frumuviðtaka (γδ-TCR) með aðra greiningareiginleika (mynd 21.15).
Alfa-beta-T-frumuviðtakinn er gerður úr tveimur keðjum og hvor keðja hefur tvö lén. Breytilega lénið liggur fjær frumuhimnunni og amínósýruröð þess er mismunandi milli viðtaka, en fasta lénið breytist minna. Endar breytilegu lénanna mynda saman bindisetið sem ræður hvaða peptíð og sameind úr vefjasamræmisfléttunni (MHC) viðtakinn greinir. Hver hefðbundin T-fruma tjáir að jafnaði eina ríkjandi viðtakasértækni eftir endurröðun viðtakagena; hún þekkir þó ekki frjálsan mótefnavaka án viðeigandi kynningarsamhengis.
Mótefnavakar og vakaeiningar
Mótefnavakar eru sameindir eða sameindahlutar sem ónæmisviðtakar geta greint og stór mótefnavaki getur borið margar vakaeiningar. Vakaeining, eða vakaset, er sá afmarkaði hluti sem tiltekinn eitilfrumuviðtaki bindur. Mótefni og B-frumuviðtakar geta meðal annars greint þrívíð prótein- og kolvetnasetur, svo sem A- og B-vaka ABO-blóðflokkskerfisins. Hefðbundnir alfa-beta-T-frumuviðtakar greina hins vegar yfirleitt línuleg peptíð eftir vinnslu: I. flokkur MHC bindur oft peptíð með átta til ellefu amínósýruleifum og II. flokkur oft lengri peptíð, um þrettán til átján leifar eða fleiri. Sumar óhefðbundnar T-frumur greina lípíð eða umbrotsefni með öðrum kynningarsameindum. Bein binding T-frumna á mynd 21.16 er því einföld kennslumynd en ekki venjulegur αβ-TCR-ferill.
Vinnsla og kynning mótefnavaka
Þótt mynd 21.16 sýni beina bindingu er hefðbundin greining T-frumna flóknari. Alfa-beta-T-frumuviðtaki bindur yfirleitt unnið peptíð ásamt kynningarsameind á frumuyfirborði. Mótefnavakavinnsla klýfur prótein í peptíð, sem bindast sameind úr vefjasamræmisfléttunni, MHC, inni í frumunni. MHC er genasvæði sem skráir meðal annars þessar kynningarsameindir. Kynning mótefnavaka er birting peptíð–MHC-fléttu á yfirborði svo T-fruma geti greint hana. Peptíðið liggur í bindiskoru MHC-sameindarinnar og bæði MHC og peptíð hafa áhrif á bindingu TCR. Sérhæfðar mótefnavakakynnandi frumur virkja fyrst og fremst óreyndar T-frumur, en verkunar-CD8+-frumur geta greint peptíð–MHC I á nær öllum kjarnafrumum. CD1- og MR1-sameindir eru mikilvægar undantekningar sem geta kynnt lípíð eða umbrotsefni fyrir óhefðbundnum T-frumum (mynd 21.17).
Tvær megingerðir kynningarsameinda, MHC I og MHC II, gegna skyldu en aðgreindu hlutverki í kynningu peptíða. MHC I er hlaðið peptíðum sem aðallega koma úr umfrymi og er greint af CD8+-T-frumum. MHC II er hlaðið peptíðum úr innfrumuðum efnum í innbólum og er greint af CD4+-T-frumum. Báðir flokkar flytja peptíð–MHC-fléttur á yfirborð, en vinnslu- og flutningsleiðir þeirra eru ekki þær sömu.
Innanfrumuprótein, til dæmis veiruprótein og prótein sumra innanfrumusýkla, eru oft klippt í peptíð af próteasómi í umfrymi. Flutningskerfi tengt mótefnavakavinnslu (TAP) flytur peptíðin inn í frymisnetið, þar sem þau geta bundist MHC I. Fullmótuð peptíð–MHC I-flétta fer síðan um seytiferilinn á frumuyfirborð.
Utanfrumuefni frá mörgum bakteríum, sveppum og sníkjudýrum er tekið upp með viðtakamiðlaðri innfrumun eða frumuáti og brotið niður í súrum innbólum. MHC II er myndað í frymisneti með óbreytilegri keðju, fer um Golgi-fléttu og er síðan leitt í mótefnavakavinnsluhólf. Þar er verndarkeðjan fjarlægð, peptíð hlaðið á MHC II og fléttan flutt á frumuyfirborð.
Sérhæfðar mótefnavakakynnandi frumur
Nær allar kjarnafrumur tjá MHC I og geta þannig sýnt CD8+-T-frumum peptíð úr eigin umfrymi. Þegar veirusýkt eða æxlisumbreytt fruma sýnir viðeigandi framandi eða afbrigðilegt peptíð getur virkjuð dráps-T-fruma framkallað stýrðan frumudauða í markfrumunni. MHC I-kynning er því mikilvæg í flestum vefjum, en full virkjun óreyndrar CD8+-T-frumu krefst yfirleitt sérhæfðrar mótefnavakakynnandi frumu og meðörvunar.
MHC II er tjáð stöðugt einkum á sérhæfðum mótefnavakakynnandi frumum, þó að frumuboðar geti örvað tjáningu þess á fleiri frumugerðum. Helstu sérhæfðu kynnifrumurnar eru angafrumur, stórætur og B-frumur (tafla 21.4). Þær taka upp og vinna efni með ólíkum hætti og gegna ekki allar sama hlutverki við virkjun óreyndra og þegar virkjaðra T-frumna.
Angafrumur í vefjum taka upp mótefnavaka, þroskast og flytjast gjarnan til frárennsliseitla, þar sem þær eru sérstaklega öflugar við virkjun óreyndra T-frumna (sjá mynd 21.17). Stórætur í húð og slímhúðum geta kynnt peptíð fyrir virkuðum CD4+-T-frumum og fengið boð sem auka örverudráp þeirra. B-frumur taka upp mótefnavaka sem B-frumuviðtaki þeirra bindur og kynna peptíð fyrir hjálpar-T-frumum; sú samvinna er nauðsynleg fyrir mörg mótefnasvör.
| MHC-flokkur | Frumugerð | Tekur upp efni með frumuáti? | Helsta hlutverk |
|---|---|---|---|
| I. flokkur | Nær allar kjarnafrumur | Nei | Kynnir innanfrumupeptíð fyrir CD8+-T-frumum |
| II. flokkur | Stóræta | Já | Kynnir mótefnavaka í vef og tekur við örvandi boðum frá CD4+-T-frumum |
| II. flokkur | Angafruma | Já, í vefjum | Flytur mótefnavaka til frárennsliseitla og virkjar óreyndar T-frumur |
| II. flokkur | B-fruma | Nei; tekur upp mótefnavaka bundinn B-frumuviðtaka (BCR) með viðtakamiðlaðri innfrumun | Kynnir mótefnavaka fyrir hjálpar-T-frumum og fær hjálp til mótefnasvars |
Þroskun og sérhæfing T-frumna
Ferli sem draga úr skaðlegu svari T-frumna gegn eigin vefjum nefnast þol T-frumna. Fyrstu týmusfrumur eru tvíneikvæðar, það er tjá hvorki CD4 né CD8, og þá fara fyrstu stig endurröðunar TCR-gena fram. Eftir vel heppnaða myndun T-frumuviðtaka verða margar frumur tvíjákvæðar og tjá báðar sameindirnar. Í berki hóstarkirtils prófa þær viðtaka sína á eigin MHC á barkarþekjufrumum (mynd 21.18). Ferlið nefnist jákvætt val. Frumur sem bindast hæfilega lifa, en þær sem greina ekkert MHC deyja af vanörvun. Mikið frumufall verður á þroskaleiðinni og um tveggja prósenta tala er gagnleg nálgun en ekki föst regla.
Tvíjákvæðar frumur sem lifa jákvætt val flytjast í átt að barkar- og mergmótum og merg. Við neikvætt val sýna angafrumur og mergþekjufrumur hóstarkirtils fjölbreytt eigin peptíð, meðal annars vefjasértæk peptíð sem tjáð eru með aðstoð umritunarþáttanna AIRE og FEZF2. Týmusfrumur sem bindast eigin peptíð–MHC með mikilli sækni eru oft fjarlægðar með stýrðum frumudauða, en sumar geta sérhæfst í T-stýrifrumur. Miðlægt val er ekki fullkomið; útlægt ónæmisþol hemur sjálfvirkar frumur sem sleppa út, og bilun getur stuðlað að sjálfsofnæmi.
T-frumur sem yfirgefa hóstarkirtil eru yfirleitt einjákvæðar og tjá annaðhvort CD4 eða CD8, ekki hvort tveggja (sjá mynd 21.18). CD4+-T-frumur nota CD4 sem hjálparviðtaka við II. flokk MHC, en CD8+-T-frumur nota CD8 við I. flokk MHC. Sameindirnar styðja bindingu og boðflutning en ákvarða ekki einar sér alla verkun frumnanna.
Virkjun og frumubundin svör T-frumna
Óreynd T-fruma virkjast þegar TCR hennar greinir rétt peptíð–eigin-MHC-fléttu og hún fær jafnframt nauðsynleg meðörvunar- og frumuboð. Þá hefst klónfjölgun með mítósu og sérhæfing í verk- og minnisfrumur (mynd 21.19). Klónaval merkir að aðeins T-frumur með viðtaka sem samsvarar viðkomandi vaka fá full virkjunarboð. Sértæknin varð til með líkamsfrumubundinni V(D)J-endurröðun viðtakagena og er stöðug í afkomendum frumunnar; hún er ekki sérstakt erfðagen sem var óbreytt frá getnaði.
Klónaval og klónfjölgun
Frank Macfarlane Burnet setti fram klónavalskenninguna á sjötta áratug 20. aldar. Klónaval og klónfjölgun eru samtengd: mótefnavaki og viðeigandi boð velja fyrirliggjandi viðtakasértækni og fruman fjölgar sér síðan. Í eldri kennslulíkönum var talað um allt að 1011 mögulegar sértæknigerðir T-frumuviðtaka, en raunverulegur fjöldi klóna í einum einstaklingi er minni og mat hans fer eftir mæliaðferð og skilgreiningu. Klón er hópur eitilfrumna sem hefur sameiginlegan mótefnavakaviðtaka og hver óreyndur klón er yfirleitt fámennur fyrir útsetningu.
Aðeins klónar sem greina viðeigandi vaka og fá full virkjunarboð fjölga sér. Þar sem mótefnavaki getur gefið af sér margar vakaeiningar er svar gegn honum oft fjölklónasvar; það er samtímis virkjun nokkurra T-frumuklóna. Valdir klónar mynda margar frumur með sömu viðtakasértækni og verða að verk- og minnisfrumum sem sinna viðeigandi hlutverkum (sjá mynd 21.19).
Frumugrundvöllur ónæmisminnis
Eitt helsta einkenni sérhæfða ónæmissvarsins er að það getur myndað ónæmisminni.
Í frumónæmissvari myndast bæði minnis-T-frumur og verkunar-T-frumur af mörgum gerðum. Minnisfrumur geta verið langlífar og eru hraðvirkari við endurútsetningu, en ending þeirra er breytileg og ekki allar lifa ævilangt. Endursvar getur myndað verkfrumur nógu hratt til að draga verulega úr sjúkdómi eða koma í veg fyrir einkenni, en ónæmi merkir ekki alltaf að sýkillinn komist aldrei inn eða fjölgi sér. Sambærilegt mynstur sést hjá B-frumum og í mótefnasvari, eins og fjallað er um síðar.
Gerðir T-frumna og hlutverk þeirra
Flestar þroskaðar hefðbundnar T-frumur tjá annaðhvort CD4 eða CD8. CD4 og CD8 eru hjálparviðtakar og viðloðunarsameindir sem bindast öðrum svæðum MHC en peptíð og TCR gera. Samtengingin byggist því bæði á bindingu CD4 eða CD8 við MHC og bindingu TCR við peptíð–MHC-fléttuna (mynd 21.20).
Samsvörunin er ekki 100 prósent algild, en CD4-T-frumur sinna oftast hjálpar- eða stjórnunarhlutverki og CD8-T-frumur oftast frumudrápi. CD4 og CD8 lýsa hjálparviðtaka og MHC-samhengi, en verkun ræðst einnig af þroskun, umritunarþáttum, frumuboðum og vefjaumhverfi.
Hjálpar-T-frumur og frumuboðar þeirra
Hjálpar-T-frumur (Th-frumur) eru yfirleitt CD4+ og seyta frumuboðum eða veita snertiháð boð sem móta önnur ónæmissvör. Gamla tvískiptingin í Th1 og Th2 er gagnleg einföldun en nú eru einnig meðal annars viðurkenndar Th17- og Tfh-frumur og fleiri sveigjanleg verkunarástand. Flokkarnir greinast fyrst og fremst eftir umritunarþáttum, frumuboðamynstri og hlutverki fremur en CD4-einni saman (tafla 21.5).
Th1-frumur eru undirflokkur hjálpar-T-frumna sem myndar meðal annars interferón-γ og styður frumubundið ónæmi, einkum virkjun stóræta gegn innanfrumusýklum. Þetta er einn af nokkrum CD4+-verkfrumuflokkum og sérhæfingin mótast af frumuboðaumhverfi og eðli mótefnavakans.
Th2-frumur styðja tegund 2-ónæmissvar með frumuboðum á borð við interleukín 4, 5 og 13 (IL-4, IL-5 og IL-13). Þær örva meðal annars B-frumur, sýrukyrninga og mastfrumur og skipta máli í vörnum gegn sníkjuormum og í ofnæmissvörum. Flest próteinmótefnavakasvör B-frumna þurfa hjálp frá T-frumum og eru því kölluð T-frumuháð mótefnavakasvör.
Dráps-T-frumur
Dráps-T-frumur (Tc-frumur; oft skammstafað CTL) greina markfrumur með TCR og CD8 og framkalla stýrðan frumudauða. Þær geta notað Fas-bindil sem virkjar Fas-dauðaviðtaka eða losað perforín og granzým úr umfrymiskornum. Snemmbært dráp veirusýktrar frumu getur takmarkað myndun nýrra veiruagna en tryggir ekki að engin smitandi ögn hafi þegar myndast. Ein dráps-T-fruma getur ráðist á fleiri en eina markfrumu og er mikilvæg gegn mörgum veirusýkingum og æxlisfrumum; fullyrðing um að þetta hafi verið eina meginástæða þróunar sérhæfðs ónæmis er tilgáta en ekki staðreynd.
T-stýrifrumur
T-stýrifrumur (Treg-frumur), áður oft kallaðar bæli-T-frumur, eru vel skilgreindur en fjölbreyttur stjórnunarflokkur. Hefðbundnar Treg-frumur eru oft tjá mikið af CD25 og umritunarþáttinn FOXP3. Þær þekkja peptíð á MHC II og hemja önnur ónæmissvör meðal annars með interleukíni 10 (IL-10), umbreytingarvaxtarþætti beta (TGF-β), hamlandi viðtakanum CTLA-4 og upptöku interleukíns 2 (IL-2). Þannig styðja þær útlægt ónæmisþol og takmarka langvarandi bólgu, en stjórn þeirra er ekki einfaldlega lokun allrar klónfjölgunar.
T-frumur drepa einkum sýktar eða umbreyttar hýsilfrumur og stjórna öðrum þáttum sérhæfða ónæmissvarsins; þær drepa því ekki allar sýklagerðir beint. Tafla 21.5 sýnir einfaldað eldri yfirlit yfir nokkrar verkunargerðir. Hún er ekki tæmandi: Th17- og Tfh-frumur vantar, frumuboðamynstur Th2 í nútímaflokkun er annað en eldra mynstur töflunnar og hefðbundnar CD4+-Treg-frumur greina peptíð á MHC II.
| T-fruma | Helsta markfruma | Hlutverk | Dæmigert mark | Yfirborðsmerki | MHC-flokkur | Frumuboðar eða verkunarmiðlar |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tc | Sýktar frumur og æxlisfrumur | Frumudráp | Innanfrumusýklar | CD8 | I. flokkur | Perforín, granzým og Fas-bindill |
| Th1 | Stóræta | Virkjar stórætur og styður frumubundið ónæmi | Innanfrumusýklar | CD4 | II. flokkur | Interferón-γ og aðrir Th1-frumuboðar |
| Th2 | B-fruma, sýrukyrningur og mastfruma | Styður tegund 2-ónæmissvar | Sníkjuormar og ofnæmisvakar | CD4 | II. flokkur | IL-4, IL-5, IL-13 og aðrir |
| Treg | T-frumur og mótefnavakakynnandi frumur | Hömlun og viðhald ónæmisþols | Enginn einn sýkill | CD4, CD25 | II. flokkur | TGF-β og IL-10 |