21.2 Varnartálmar og ósérhæfða ónæmissvarið

21.2 Varnartálmar og ósérhæfða ónæmissvarið

Umfjöllun um ósérhæfða ónæmissvarið hefst oft á líkamlegum og efnafræðilegum varnartálmum. Þeir hamla inngöngu sýkla, festa þá eða fjarlægja af líkamsyfirborði áður en þeir ná fótfestu í viðkvæmum vefjum. Varnartálmar eru sívirk grunnvörn en ekki svar sem kviknar aðeins eftir sýkingu, og þeir vernda gegn fjölbreyttum sýklum og skaðlegum efnum.

Munnvatn er annar varnartálmi. Það inniheldur meðal annars lýsósím, ensím sem klýfur peptídóglýkan í frumuveggjum margra baktería. Súrt umhverfi magans gerir margar innbyrtar örverur óvirkar, þótt sumar þoli það. Slím í meltingar-, öndunar- og æxlunarvegi og á yfirborði augna, eyrna og nefs fangar örverur og agnir og auðveldar brottflutning þeirra. Í efri öndunarvegi færa bifhærðar þekjufrumur slím í átt að koki; það er síðan kyngt og berst í meltingarveg. Þar sem loftvegir verða stöðugt fyrir ögnum og örverum úr innöndunarlofti vinna líkamlegir, efnafræðilegir og örverufræðilegir varnartálmar þar saman.

Frumur ósérhæfða ónæmissvarsins

Átfruma getur umlukið og gleypt ögn eða frumu í ferli sem nefnist frumuát. Átfrumur ónæmiskerfisins taka upp frumuleifar, úr sér gengnar frumur og örverur. Þær eru meðal þeirra hraðvirku varna sem bregðast við þegar sýklar hafa rofið varnartálma og komist inn í vefi líkamans.

Átfrumur: stórætur og daufkyrningar

Daufkyrningur er átfrumandi kyrningahvítkorn sem berst úr blóði til sýktra eða skaddaðra vefja eftir efnastyrkshalla. Sérhæfð umfrymiskorn daufkyrninga innihalda meðal annars ensím og örverudrepandi prótein; histamín er hins vegar einkum tengt mastfrumum og basakyrningum. Stórætur teljast kyrningasnauð hvítkorn í hefðbundinni smásjárflokkun, þótt þær hafi leysikorn og önnur frumulíffærakorn. Staðbundnar stórætur nema hættu og gefa frá sér boð en daufkyrningar berast oft hratt í miklum fjölda. Báðar frumugerðir hafa einnig áhrif á síðari sérhæfð ónæmissvör.

Einkyrningur er hvítkorn í blóði sem getur yfirgefið æðar og sérhæfst í stórætu eða ákveðnar gerðir angafrumna. Bólguboð geta laðað einkyrninga hratt að sýkingar- eða vefjaskaðasvæði, en ekki allar stórætur og angafrumur eiga beinan uppruna sinn í einkyrningum fullorðinsblóðs.

Náttúrulegar drápsfrumur

Náttúrulegar drápsfrumur (NK-frumur) eru eitilfrumur sem geta framkallað stýrðan frumudauða í ýmsum veirusýktum, innanfrumusýktum eða æxlisumbreyttum frumum. Þær vega saman virkjandi og hamlandi merki frá yfirborðsviðtökum, meðal annars merki sem tengjast eðlilegri eða skertri tjáningu sameinda vefjasamræmisfléttu af flokki I (MHC-I). Þekking á þessum kerfum er sífellt að aukast. Tvær mikilvægar drápsleiðir NK-frumna eru:

1) NK-frumur geta tjáð dauðaviðtakabindla, meðal annars Fas-bindil. Binding hans við Fas-dauðaviðtaka á viðkvæmri markfrumu getur virkjað innanfrumuboð sem leiða til stýrðs frumudauða; eða

2) Korn NK-frumna losa perforín og granzým við markfrumuna. Perforín stuðlar að flutningi granzýma inn í umfrymi hennar, þar sem þessi próteinkljúfandi ensím virkja stýrðan frumudauða. Ferlið er markstýrt og jafngildir ekki einfaldri ósértækri götun allra nálægra frumuhimna.

Báðar leiðir geta verið áhrifaríkar gegn veirusýktum frumum. Ef markfruma deyr áður en veira hefur lokið myndun og samsetningu nýrra agna getur losun smitandi veira minnkað. Margar veirur hafa þó mótvarnir og niðurstaðan ræðst af veiru, frumu og ónæmisástandi.

Greining sýkla og vefjaskaða

Frumur ósérhæfða ónæmissvarsins nota mynsturgreiningarviðtaka (PRR) til að nema varðveitt sýklatengd sameindamynstur (PAMP), svo sem ákveðna þætti bakteríuveggja eða svipna, og skaðatengd sameindamynstur (DAMP) frá streituðum eða sködduðum frumum. PRR eru á frumuyfirborði, í innfrumuhólfum eða í umfrymi og geta hrundið af stað frumuáti, frumuboðolosun og öðrum varnarsvörum.

Mynsturgreiningarviðtakar eru kímlínuskráðir og því fyrirfram til staðar eða framkallanlegir án þeirrar genendurröðunar sem myndar viðtaka B- og T-frumna. Repertoire þeirra er takmarkaðra en viðtakafjölbreytni sérhæfða ónæmiskerfisins, en hver viðtaki getur greint sameiginlegt sameindamynstur sem finnst hjá mörgum sýklum eða við margs konar vefjaskaða. Staðsetning viðtakans og samsetning fleiri merkja hjálpa frumunni að greina viðeigandi svar; takmörkunin skýrist ekki einfaldlega af DNA-magni eða yfirborðsflatarmáli frumunnar.

Þegar PRR-viðtakar og aðrir skynjarar nema viðeigandi sýkla- eða skaðamerki geta frumur bundið og tekið upp örveru, losað frumuboða eða virkjað frumudrápskerfi eftir samhengi. Viðtakaflokkar eru mismunandi milli frumugerða og ná meðal annars yfir viðtaka fyrir bakteríu- og veirusameindir, skaðamerki, mótefni og komplementþætti. Greining ein sér tryggir ekki að sýkill eyðist; niðurstaðan ræðst af mörgum samverkandi vörnum.

Leysanlegir miðlar ósérhæfða ónæmissvarsins

Leysanleg boðefni og varnarsameindir geta breytt genatjáningu, viðtakafjölda, hreyfingu og starfsemi frumna. Þau losna við ósérhæfð og snemmvakin svör og mörg þeirra gegna einnig hlutverki í sérhæfðum ónæmissvörum. Sum eru mynduð stöðugt en önnur aðeins eftir örvun.

Frumuboðar og efnasækniboðar

Frumuboði, eða cýtókín er lítið seytt boðprótein sem verkar með sértækum viðtökum og getur haft staðbundin eða kerfisbundin áhrif á starfsemi frumna. Efnasækniboði er frumuboði sem myndar styrkhalla og stýrir flutningi viðtakaríkra frumna með efnasækni. Munurinn felst því í meginhlutverki boðsins en ekki föstu skammdrægi eða langdrægi.

Snemmvakin prótein og bráðafasaprótein

Sum varnarpótein aukast hratt eftir sýkingu eða vefjaskaða. Interferón frá veirusýktum frumum og ónæmisfrumum geta verkað á nálægar frumur, örvað veiruhemjandi gen og mótað ónæmissvar; áhrifin eru fjölbreytt og verja ekki sjálfkrafa allar frumur. Lifrin eykur meðal annars myndun mannósabindandi lektíns og C-hvarfgjarns próteins við bráðafasasvar. Þau geta bundist sameindum á örverum eða sködduðum frumum og auðveldað komplementvirkjun eða upptöku átfrumna. Áthúðun er merking yfirborðs markfrumu eða sýkils til að auka frumuát og getur verið miðluð af mótefnum, komplementþáttum eða öðrum áthúðunarpróteinum.

Komplementkerfið

Komplementkerfið er hópur leysanlegra og himnutengdra próteina sem eru að stórum hluta mynduð í lifur og berast í blóði sem óvirkir forverar. Snemmvakið ónæmissvar nær yfir þá þætti sem aukast fljótt við örvun, en flest komplementprótein eru fyrirliggjandi áður en sýking hefst. Kerfið tekur þátt í bæði ósérhæfðum og sérhæfðum vörnum. Virkjun hefst eftir þremur meginferlum: klassíska ferlinum, sem oft tengist mótefnabundnu marki; lektínferlinum, sem greinir tilteknar sykrur; og valferlinum, sem magnar meðal annars sjálfkrafa C3-virkjun á yfirborðum sem skortir verndandi stjórnþætti hýsils. Próteinklofnun myndar stýrða keðjuverkun, en stjórnprótein takmarka hana til að verja eigin frumur. Virkjaðir þættir geta:

• Bundist yfirborði marks og merkt það fyrir frumuát með áthúðun
• Dreifst frá virkjunarstað, örvað bólgu og laðað átfrumur að með efnasækni
• Myndað himnuárásarfléttu sem getur rofið himnu næmra markfrumna

Allir þrír ferlarnir renna saman við klofnun C3. Í valferlinum verður stöðug lágstigs sjálfvirkjun C3; á hentugu yfirborði mynda C3b, þáttur B og þáttur D C3-konvertasa og properdín, eða þáttur P, getur stöðgað fléttuna. C3b binst yfirborði marksins og áthúðar það en C3a stuðlar að bólgu. C5a er sérstaklega öflugur bólgu- og efnasæknimiðill sem laðar átfrumur að. C5b hrindir af stað samsetningu C5b–C9 í himnuárásarfléttu (MAC), sem getur rofið himnu næmra markfrumna. Fléttan er einkum mikilvæg gegn ákveðnum gram-neikvæðum bakteríum, meðal annars Neisseria, en hún drepur ekki allar bakteríur. Klassíski ferillinn hefst venjulega þegar C1-fléttan bindst IgM eða IgG sem hefur bundist mótefnavaka. Minni komplementbrot magna bólgu og efnasækni. Þegar átfrumur koma á staðinn bindast komplementviðtakar þeirra meðal annars yfirborðsbundnu C3b og auðvelda þannig frumuát og eyðingu áthúðaðs marks.

Bólgusvar

Bólgusvarið flytur frumur og leysanlega þætti að skaða- eða sýkingarsvæði, stuðlar að eyðingu sýkla, fjarlægingu frumuleifa og afmörkun á dreifingu. Bráð bólga er tímabundið svar sem ætti að dvína þegar orsök hefur verið fjarlægð og viðgerð hafin. Viðvarandi áreiti eða trufluð bólgustjórnun getur leitt til langvinnrar bólgu með vefjaskemmdum og bandvefsmyndun. Langvinn bólga getur meðal annars stafað af þrálátum sýklum, aðskotahlutum og sjálfsofnæmissjúkdómum á borð við iktsýki.

Fjórir meginþættir bólgusvarsins eru:

• Vefjaskaði. Innihald skaddaðra frumna og skaðamerki örva mastfrumur og aðrar frumur til að losa histamín, leukótríen, prostaglandín og aðra bólgumiðla. Histamín víkkar staðbundnar æðar og eykur gegndræpi háræða, svo blóðflæði vex og próteinríkur vökvi fer út í millifrumurými og stuðlar að þrota.
  Skaddaðar frumur, átfrumur og basakyrningar geta einnig losað bólgumiðla. Leukótríen laða meðal annars daufkyrninga að og auka æðagegndræpi; prostaglandín stuðla að æðavíkkun og verkjanæmingu. Bólgueyðandi gigtarlyf, svo sem aspirín og íbúprófen, draga úr prostaglandínmyndun með hömlun sýklóoxýgenasa og geta þannig linað verki og bólgu.
• Æðavíkkun. Histamín og aðrir bólgumiðlar slaka á sléttum vöðva í smáslagæðlingum og auka staðbundið blóðflæði. Það veldur að miklu leyti hita og roða í bólgnum vef og eykur flutning blóðborninna frumna og þátta að svæðinu.
• Aukið æðagegndræpi. Bólgumiðlar auka jafnframt gegndræpi staðbundinna smáæða, svo prótein og vökvi berast út í millifrumurými. Þannig myndast hluti þess þrota, eða bjúgs, sem fylgir bólgu.
• Aðflutningur átfrumna. Efnasækniboðar, komplementþættir og leukótríen laða daufkyrninga og einkyrninga úr blóði að sýkingar- eða skaðasvæði. Daufkyrningar koma oft snemma en fleiri einkyrningar berast síðar inn og geta orðið að bólgustórætum sem fjarlægja sýkla og leifar. Við alvarlegar staðbundnar bakteríusýkingar geta uppsafnaðar lifandi og dauðar daufkyrningafrumur, örverur og vefjaleifar myndað gröft.

Bólga þjónar því mörgum samverkandi hlutverkum: hún styður eyðingu sýkla, hreinsun leifa, blæðingastöðvun og upphaf vefjaviðgerðar. Aukið æðagegndræpi auðveldar aðflutning storku- og varnarþátta en getur einnig valdið skaða ef svarið verður of mikið eða langvinnt. Angafrumur geta flutt mótefnavaka frá vef til svæðiseitla og tengt þannig ósérhæfða bólgusvarið við virkjun sérhæfðs ónæmissvars.