1717 Innkirtlakerfið

17.9 Innkirtlahluti brissins

Námsmarkmið

Að loknum þessum hluta átt þú að geta:

Lýst staðsetningu og byggingu brissins og formgerð og starfsemi briseyja
Borið saman starfsemi insúlíns og glúkagons

Brisið er langt og mjótt líffæri sem liggur að mestu aftan við magann og nær frá skeifugörninni að miltanu (mynd 17.18). Meginhluti þess er útkirtlavefur sem seytir fjölmörgum meltingarensímum um brisganginn. Brisið gegnir þó einnig innkirtlastarfsemi. Briseyjar, frumuklasar sem áður voru oft nefndir Langerhanseyjar, seyta hormónunum glúkagoni, insúlíni, sómatóstatíni og brisfjölpeptíði (PP).

Skýringarmyndin sýnir brisið liggja þvert aftan við magann, með breiðan haus í sveig skeifugarnar hægra megin og mjóan hala að miltanu vinstra megin. Miltisslagæðin liggur með efri brún brissins og gefur frá sér greinar til þess. Brisgangurinn liggur eftir endilöngu líffærinu, tekur við ensímríku seyti frá kirtilberjum og tæmist í skeifugörn, oft nálægt sameiginlega gallganginum. Briseyjar eru dreifðar um vefinn og seyta hormónum í þétt háræðanet, ekki beint í miltisslagæðina. Innfelld smásjármynd sýnir ljósleita briseyju innan um dekkri útkirtilskirtilber; alfa- og beta-frumur eru dreifðar um eyjuna og mynda ekki reglulega sammiðja hringi. Ensk merki inni í myndinni verða þýdd í sérstöku myndferli. — **Mynd 17.18.** Í útkirtlahluta brissins seyta kirtilberjafrumur meltingarensímum sem berast um brisganginn í skeifugörn. Innkirtlahlutinn samanstendur af briseyjum; þar mynda beta-frumur insúlín og alfa-frumur glúkagon og seyta hormónunum í háræðar eyjanna. Hormónin tvö samhæfa nýtingu og geymslu glúkósa og annarra orkuefna. Smásjármyndin sýnir ljósleita briseyju innan um dekkri kirtilber útkirtlahlutans. LM × 760. (Smásjármynd frá stjórn Háskólans í Michigan, læknadeild © 2012)

Frumur og seyti briseyja

Í briseyjum eru fjórar helstu frumugerðir:

Alfa-frumur mynda hormónið glúkagon og eru um 20 prósent frumna í hverri eyju. Glúkagon gegnir mikilvægu hlutverki í stjórn blóðsykurs; lækkandi blóðsykur, tilteknar amínósýrur og tauga- og hormónaboð geta örvað losun þess.
Beta-frumur mynda hormónið insúlín og eru um 75 prósent frumna í hverri eyju. Hækkandi blóðsykur, næringarefni og inkretínhormón frá meltingarvegi örva insúlínlosun.
Delta-frumur eru um fjögur prósent eyjafrumna og seyta peptíðhormóninu sómatóstatíni. Sómatóstatín er einnig myndað í undirstúku, þar sem það nefnist vaxtarhormónshamlandi hormón (GHIH), og í maga og þörmum. Í briseyjum verkar það einkum staðbundið og hamlar losun bæði insúlíns og glúkagons, auk þess að hafa áhrif á meltingarseyti.
PP-frumur eru um eitt prósent eyjafrumna og seyta brisfjölpeptíði. Hormónið tekur þátt í stjórn matarlystar og útkirtla- og innkirtlaseytis briss. Styrkur þess hækkar bæði eftir prótínríka máltíð og við föstu; lífeðlisfræðilegt hlutverk þess er því fjölþættara en einföld hömlun frekari fæðuinntöku.

Stjórnun blóðsykurs með insúlíni og glúkagoni

Glúkósi er mikilvægur orkugjafi og er nauðsynlegur fyrir tiltekna vefi. Rauð blóðkorn reiða sig alfarið á glúkósa og heilinn notar hann að jafnaði sem meginorkugjafa, en margir aðrir vefir geta einnig nýtt fitusýrur og önnur orkuefni. Glúkósi fæst einkum við meltingu kolvetna. Umframmagn sem ekki er nýtt strax má geyma sem glýkógen í lifur og beinagrindarvöðvum eða umbreyta í þríglýseríð og geyma í fituvef. Insúlín, glúkagon og önnur boðefni samhæfa geymslu, myndun og nýtingu orkuefna. Alfa- og beta-frumur briseyja nema sjálfar breytingar á glúkósa og öðrum næringarefnum og bregðast einnig við staðbundnum, tauga- og meltingarhormónaboðum.

Glúkagon

Alfa-frumur briss bregðast meðal annars við lækkandi blóðsykri, til dæmis við föstu eða langvarandi líkamlega áreynslu (mynd 17.19). Þær seyta þá hormóninu glúkagoni, sem verkar einkum á lifur og hefur nokkur samverkandi áhrif:

Glúkagon örvar glýkógenrof í lifur, það er niðurbrot glýkógens í glúkósa. Lifrin getur losað glúkósann út í blóðrásina. Glýkógen í beinagrindarvöðvum nýtist hins vegar innan vöðvans og stuðlar ekki beint að losun glúkósa í blóð.
Glúkagon örvar glúkósanýmyndun í lifur úr forverum á borð við amínósýrur, laktat og glýseról. Nýrun geta einnig lagt til glúkósanýmyndunar við langvarandi föstu.
Við föstu stuðlar lágur insúlínstyrkur, ásamt katekólamínum og öðrum boðum, að fiturofi í fituvef og losun frjálsra fitusýra og glýseróls. Glýseról getur orðið hráefni glúkósanýmyndunar í lifur. Glúkagon styður jafnframt oxun fitusýra og ketónmyndun í lifur, en bein áhrif þess á fiturof í fituvef manna eru ekki eins ráðandi og eldri einföld líkön gefa til kynna.

Saman auka þessi áhrif framboð glúkósa í blóði. Hækkandi blóðsykur dregur úr glúkagonlosun, en stjórnunin er ekki einfaldur afturverkunarhringur: amínósýrur, insúlín, sómatóstatín og ósjálfráða taugakerfið hafa einnig áhrif á alfa-frumur.

Flæðiritið sýnir einfaldaða samvægisstjórn blóðsykurs. Í miðju er mæligildi 90 mg/dL og myndin merkir 70–110 mg/dL sem almennt samvægisbil; greiningar- og markgildi ráðast þó af aðstæðum og mæliaðferð. Ef blóðsykur hækkar, sýnt sem 160 mg/dL, losa beta-frumur insúlín. Það eykur meðal annars glúkósaupptöku í beinagrindarvöðva og fituvef, eykur glýkógenmyndun og dregur úr glýkógenrofi og glúkósanýmyndun í lifur, svo blóðsykur lækkar. Ef blóðsykur fellur, sýnt sem 50 mg/dL, losa alfa-frumur glúkagon. Það örvar glýkógenrof og glúkósanýmyndun í lifur, svo blóðsykur hækkar. Glúkagon veldur ekki almennri losun glúkósa frá öllum líkamsfrumum og glúkósanýmyndun fer fram um hvatbera, umfrymi og frymisnet, ekki eingöngu í frymisnetinu. Ensk merki inni í myndinni verða þýdd í sérstöku myndferli. — **Mynd 17.19.** Myndin notar einfaldað samvægisbil frá 70 mg/dL að 100 mg/dL. Raunverulegur blóðsykur breytist með fæðuinntöku, föstu, áreynslu og mæliaðferð. Hækkandi blóðsykur örvar insúlínlosun; insúlín eykur glúkósaupptöku einkum í beinagrindarvöðva og fituvef og dregur úr glúkósaframleiðslu lifrar. Lækkandi blóðsykur örvar glúkagonlosun; glúkagon eykur einkum glýkógenrof og glúkósanýmyndun í lifur.

Insúlín

Insúlín lækkar blóðsykur og samhæfir geymslu og nýtingu næringarefna. Það örvar flutning glúkósaflutningspróteins 4 (GLUT4) að frumuhimnu einkum í beinagrindarvöðva, hjartavöðva og fituvef og eykur þannig glúkósaupptöku. Glúkósaupptaka rauðra blóðkorna, flestra heilafrumna, lifrar, nýrna og þarmaþekju er hins vegar að mestu óháð insúlíni og fer um aðra flutningspróteina. Óháð upptaka útilokar ekki að sumir þessara vefja beri insúlínviðtaka og insúlín hefur þar önnur efnaskiptaáhrif. Beinagrindarvöðvi og fituvefur eru helstu markvefir insúlínháðrar GLUT4-upptöku.

Næringarefni í meltingarvegi kalla fram inkretínáhrif. Hormónin glúkósaháð insúlínörvandi peptíð (GIP, áður nefnt magahindrandi peptíð) og glúkagonlíkt peptíð 1 (GLP-1) auka glúkósaháða insúlínlosun frá beta-frumum. Hækkandi glúkósi og tilteknar amínósýrur örva beta-frumurnar einnig beint. Inkretínboð og frásoguð næringarefni verka því saman; GIP er ekki eitt og sér „fyrsta“ áreiti insúlínmyndunar.

Meginboðleið insúlíns er vel þekkt. Insúlín binst viðtaka með týrósínkínasavirkni og kemur af stað fosfórun og boðleiðum, meðal annars um PI3K og Akt. Í beinagrindarvöðva og fituvef flytja þær GLUT4-berandi innanfrumublöðrur hratt að frumuhimnunni. Blöðrurnar renna saman við himnuna og GLUT4 flytur þá glúkósa inn í frumuna með auðvelduðu flæði. Þegar insúlínboðið dvínar eru flutningspróteinin tekin aftur inn í frumuna. Insúlín hefur jafnframt víðtæk áhrif á ensím, genatjáningu, prótínmyndun og efnaskipti lípíða.

Insúlín eykur sykurrof og oxun glúkósa í mörgum markvefjum. Það örvar myndun glýkógens í lifur og beinagrindarvöðvum og hamlar glýkógenrofi og glúkósanýmyndun í lifur. Insúlín stuðlar einnig að myndun þríglýseríða og prótína og hamlar fiturofi. Lækkandi glúkósi dregur úr insúlínlosun með neikvæðri afturverkun, en seytingin mótast einnig af inkretínum, amínósýrum, taugaáreiti og staðbundnum boðum í briseyjum. Brishormónin eru tekin saman í töflu 17.7.

Hormón brissins
Hormón og frumugerð	Efnaflokkur	Helstu áhrif
Insúlín (beta-frumur)	Prótín	Lækkar blóðsykur og stuðlar að geymslu næringarefna
Glúkagon (alfa-frumur)	Prótín	Hækkar blóðsykur einkum með áhrifum á lifur
Sómatóstatín (delta-frumur)	Prótín	Hamlar staðbundið losun insúlíns og glúkagons
Brisfjölpeptíð (PP-frumur)	Prótín	Tekur þátt í stjórn matarlystar og seytis briss

Truflanir í...

Innkirtlakerfinu: Sykursýki

Truflun á myndun eða seytingu insúlíns, eða skert svörun markfrumna við því, getur valdið sykursýki. Eldri bandarískar tölur sem frumtextinn byggði á nefndu meira en 18 milljónir greindra fullorðinna og 200.000 börn, allt að 7 milljónir ógreindra fullorðinna og um 79 milljónir með forstig sykursýki. Þær tölur eru ekki lengur núgildandi. Í bandarískri landsskýrslu CDC fyrir 2023 eru áætlaðar 40,1 milljón manna með greinda eða ógreinda sykursýki, þar af 29,1 milljón greind og 11,0 milljónir ógreindar, og 115,2 milljónir fullorðinna með forstig sykursýki. Forstig merkir að blóðsykur er yfir eðlilegum mörkum en nær ekki greiningarmörkum sykursýki og það eykur áhættu á sykursýki af gerð 2 og hjarta- og æðasjúkdómum.

Sykursýki af gerð 1 er sjálfsofnæmissjúkdómur þar sem ónæmiskerfið eyðir beta-frumum briss. Erfðabreytileikar hafa áhrif á næmi en umhverfisþættir koma einnig við sögu. Fólk með sykursýki af gerð 1 myndar lítið eða ekkert insúlín og þarf daglega insúlíngjöf með sprautu, penna eða dælu til að lifa. Gerðin er oft áætluð um 5–10 prósent sykursýkitilvika, en hlutfallið ræðst af þýði og skilgreiningu.

Sykursýki af gerð 2 er um 90–95 prósent sykursýkitilvika. Hún er fjölþættur sjúkdómur þar sem erfðir, aldur, líkamsfitudreifing, hreyfing, svefn, lyf og aðrir félags- og umhverfisþættir geta haft áhrif; hún er hvorki einfaldlega „áunnin“ né afleiðing persónulegs brests. Eldri fullyrðing frumtextans um að 80–90 prósent fólks með sykursýki af gerð 2 séu yfir kjörþyngd eða með offitu er ekki algilt greiningarviðmið, þótt ofþyngd og offita séu mikilvægir áhættuþættir. Við sykursýki af gerð 2 verður insúlínviðnám í markvefjum og beta-frumur geta smám saman misst starfsgetu; þær „örmagnast“ ekki einfaldlega vegna aukinnar seytingar. Verulegt og viðvarandi þyngdartap, hreyfing og næringarmeðferð geta hjá sumum komið sykursýki af gerð 2 í sjúkdómshlé, en það jafngildir ekki tryggðri lækningu og sjúkdómurinn getur tekið sig upp. Margir þurfa lyf og sumir insúlín.

Tvö algeng fyrstu einkenni sykursýki eru mikil þvaglát og mikill þorsti. Nýrun sía glúkósa úr blóði og endurupptaka hann að jafnaði. Þegar síað glúkósamagn fer fram úr flutningsgetu nýrnapíplanna helst glúkósi í þvaginu. Hann bindur vatn með osmósu og veldur osmótískri þvagræsingu, vökvatapi og þorsta. Viðvarandi hungur getur einnig komið fram, einkum þegar insúlínháðir vefir nýta glúkósa illa, en einkenni og alvarleiki eru breytileg.

Langvinn blóðsykurshækkun skaðar smáar og stórar æðar og taugar. Hún eykur áhættu á æðakölkun, hjartadrepi og heilaslagi og getur valdið nýrnasjúkdómi, sjónhimnuskemmdum, taugakvilla og skertri blóðrás til útlima. Skert skyn, blóðflæði og sáragræðsla auka saman hættu á sárum, sýkingu, vefjadrepi og aflimun. Alvarlegur insúlínskortur, einkum við sykursýki af gerð 1, getur aukið fiturof og ketónmyndun í lifur svo súr ketónefni safnast í blóði. Þá getur orðið ketónblóðsýring af völdum sykursýki, lífshættulegt bráðástand sem getur leitt til meðvitundarskerðingar og dauða án skjótrar meðferðar. Sykursýki er þannig mikilvæg orsök sjúkdómsbyrði og dauðsfalla um allan heim; bandarísk sætaröð dánarorsaka er breytileg og er ekki lífeðlisfræðilegt grundvallaratriði.

Sykursýki og forstig hennar eru greind með stöðluðum blóðrannsóknum, ekki aðeins þeirri almennu niðurstöðu að blóðsykur sé hár. Algeng viðmið eru fastandi plasmaglúkósi, sykurþolspróf og HbA1c; við greinileg einkenni má einnig nota slembimældan plasmaglúkósa. Blóðsykurshækkun er heiti á óeðlilega háum blóðsykri en hún ein segir ekki alltaf til um gerð eða orsök. Meðferð ræðst af gerð sykursýki, heilsufari, áhættu á fylgikvillum og þörfum einstaklingsins. Fólk með sykursýki af gerð 1 þarf insúlín. Við sykursýki af gerð 2 geta næring, hreyfing, svefn, þyngdarstjórnun og reykingastöðvun verið mikilvæg, en margir þurfa einnig töflulyf eða stungulyf. Metformín er lengi notað byrjunarlyf hjá mörgum, en val getur einnig falið í sér SGLT2-hemla, GLP-1-viðtakaörva, insúlín og fleiri lyfjaflokka eftir meðal annars hjarta-, nýrna- og þyngdarþörfum. Insúlín var því ekki almennt sögulegt fyrsta lyf við gerð 2 og nútímalyf verka á fleiri ferla en starfsemi brissins eina.