28.7 Erfðamynstur
28.7 Erfðamynstur
Námsmarkmið
Eftir lestur þessa kafla átt þú að geta:
- greint á milli arfgerðar og svipgerðar
- lýst hvernig genasamsætur stuðla að eiginleikum einstaklings
- dregið saman tilraunir Mendels og tengt þær við erfðafræði manna
- útskýrt erfðir A-litningatengdra ríkjandi og víkjandi erfðasjúkdóma og X-tengdra erfðasjúkdóma
Við höfum fjallað um atburðina sem leiða til þroska nýbura. En hvað gerir hvern nýbura einstakan? Svarið liggur meðal annars í DNA-inu í sáðfrumunni og annars stigs eggfrumunni sem sameinuðust og mynduðu fyrstu tvílitna frumuna, okfrumuna.
Frá arfgerð til svipgerðar
Flestar líkamsfrumur manna geyma DNA í 23 litningapörum. Á mynd 28.24 er litningunum raðað kerfisbundið á litningakort sem sýnir litningagerð einstaklings. Eitt parið eru kynlitningar. XX og XY eru algengar litningagerðir sem tengjast yfirleitt þroska eggjastokka annars vegar og eistna hins vegar, en litningsbundinn, erfðafræðilegur, kynkirtla- og svipgerðarþroski kyns getur verið fjölbreytilegur. Hin 22 pörin eru A-litningar. Hver litningur ber mörg gen. Gen geta kóðað prótein eða starfhæfar RNA-sameindir og tjáning þeirra ræðst af stjórnun, frumugerð og þroskastigi. Heildarerfðasamsetning einstaklings kallast arfgerð. Sýnileg, lífeðlisfræðileg og lífefnafræðileg einkenni sem verða til í samspili arfgerðar, genastjórnunar, þroska og umhverfis mynda svipgerð.
Í erfðafræði og æxlunarfræði er orðið „erfðaforeldri“ notað um einstakling sem leggur afkvæmi til erfðaefni, yfirleitt í kynfrumu og litningum hennar. Erfðaforeldri er annað hugtak en félagslegt eða lagalegt foreldri og þarf ekki að vera sá sem einstaklingur lítur á sem foreldri sitt.
Við frjóvgun leggur hvor kynfruma að jafnaði til eitt sett, alls 23 litninga. Samstæðir A-litningar bera sömu genasæti en geta borið ólíkar útgáfur gena. Slík útgáfa kallast genasamsæta. Í tvílitnum frumum eru því yfirleitt tvær genasamsætur á hverju A-litningagenasæti, en undantekningar eru meðal annars gen á X- og Y-litningum, eintakafjöldabreytileiki og gen í hvatberum. Flest sýnileg einkenni manna, til dæmis andlitsdrættir, ráðast ekki af einu einföldu pari ríkjandi og víkjandi genasamsæta heldur af mörgum genum og umhverfisþáttum.
Ef tvær genasamsætur á sama genasæti eru eins er einstaklingurinn arfhreinn þar, en arfblendinn ef þær eru ólíkar. Genasamsæturnar geta tengst svipgerð á ýmsa vegu. Við fullkomið ríki nægir ein ríkjandi genasamsæta til að einkennið komi fram en áhrif víkjandi genasamsætu sjást ekki í arfblendna einstaklingnum. Ríki getur einnig verið ófullkomið. Við jafnríki koma áhrif beggja genasamsæta greinilega fram samtímis.
Einfaldasta erfðalíkanið tengir eitt gen við eitt einkenni, en flest einkenni manna verða til fyrir áhrif margra gena. Augnlitur er til dæmis fjölgena eiginleiki. Þótt tvílitinn einstaklingur hafi yfirleitt aðeins tvær genasamsætur á tilteknu A-litningagenasæti geta fleiri en tvær genasamsætur verið til í stofni. ABO-blóðflokkakerfið byggist meðal annars á þremur algengum genasamsætum, IA, IB og i.
Meira en 100 ára rannsóknir í erfðafræði og raðgreining og skýring erfðamengis mannsins hafa aukið skilning á því hvernig arfgerð tengist svipgerð. Þekkingin getur stutt mat á líkum á tilteknum arfgengum eiginleikum og sjúkdómum, en spáin er sjaldnast fullkomin. Flestir algengir sjúkdómar eru fjölþátta og ráðast af mörgum genabreytileikum, umhverfi og lífsskeiði. Fyrir suma eingena sjúkdóma má hins vegar reikna líkur á tiltekinni erfðaniðurstöðu út frá þekktum genabreytileikum foreldranna.
Erfðakenning Mendels
Nútímaskilningur á erfðum byggist að hluta á starfi munks á nítjándu öld. Um miðja 1800s sýndi Gregor Mendel, löngu áður en gen og litningar voru þekkt, að garðertur flytja mörg einkenni milli kynslóða á aðgreinanlegan og fyrirsjáanlegan hátt. Þegar hann víxlaði tveimur hreinræktuðum ertustofnum sem voru ólíkir um eitt einkenni líktust öll F1-afkvæmin öðru foreldrinu. Við víxlun hávaxinna og lágvaxinna hreinræktaðra plantna voru öll F1-afkvæmin hávaxin. Mendel kallaði hávöxt ríkjandi eiginleika og lágvöxt víkjandi eiginleika. Hávöxtur og lágvöxtur eru afbrigði sama einkennis, plöntuhæðar; nú vitum við að þau endurspegla ólíkar genasamsætur gena sem hafa áhrif á hæð.
Mendel framkvæmdi þúsundir víxlana með garðertur sem voru ólíkar um ýmis einkenni. Fyrir þá eiginleika sem hann valdi kom önnur gerðin fram sem ríkjandi og hin sem víkjandi. Það mynstur gildir þó ekki um allar genasamsætur; jafnríki og ófullkomið ríki eru meðal annarra möguleika.
Mendel kannaði hvort víkjandi eiginleiki hyrfi úr ætterni eða kæmi aftur fram. Hann víxlaði F1-afkvæmum hreinræktuðu foreldranna og sá víkjandi eiginleikann aftur meðal F2-afkvæma, að jafnaði í svipgerðarhlutfallinu 3:1. Hann ályktaði að einkenni réðust af arfgengum „þáttum“ sem kæmu í pörum, einum frá hvoru foreldri.
Í einföldu fullkomnu ríkis- og víkimynstri kemur ríkjandi svipgerð fram þegar arfgerðin hefur eina eða tvær ríkjandi genasamsætur. Víkjandi svipgerð kemur aðeins fram þegar báðar genasamsæturnar eru víkjandi. Einstaklingur með tvær eins genasamsætur er arfhreinn fyrir genasætið, en einstaklingur með tvær ólíkar genasamsætur arfblendinn. Arfblendinn einstaklingur sýnir þá sömu svipgerð og arfhreinn ríkjandi einstaklingur, þótt arfgerðirnar séu ólíkar.
Í erfðafræði eru há- og lágstafir oft notaðir til að tákna ríkjandi og víkjandi genasamsætur. Arfhrein hávaxin erta getur til dæmis haft arfgerðina TT, arfhrein lágvaxin erta tt og arfblendin hávaxin erta Tt. Mendel sýndi að tilviljanakenndur aðskilnaður genasamsæta við myndun kynfrumna getur gefið svipgerðarhlutfallið 3:1 þegar tveimur arfblendnum plöntum er víxlað. Fyrir hvert genasæti ber einlitna kynfruma aðeins aðra genasamsætuna og hvor þeirra er jafn líkleg við venjulegan aðskilnað.
Tilviljanakenndur aðskilnaður kynfrumna gerir kleift að nota líkur til að spá fyrir um svipgerð. Í víxlun arfhreins ríkjandi einstaklings, AA, og arfhreins víkjandi einstaklings, aa, bera allar kynfrumur fyrra foreldrisins A og allar kynfrumur hins a (mynd 28.25). Öll F1-afkvæmin verða Aa og 4 af 4, eða 100 prósent, sýna ríkjandi svipgerð.
Þegar F1-einstaklingum með arfgerðina Aa Aa er víxlað bera 50 prósent kynfrumna hvors foreldris A og 50 prósent a. Mögulegar arfgerðir afkvæma eru AA, Aa, aA, sem jafngildir Aa, og aa. Hver samsetning hefur 25 prósenta líkur við hverja frjóvgun. Í 1000 afkvæmum mætti því að jafnaði búast við um 250 (25 prósent) AA, 500 (50 prósent) Aa og 250 (25 prósent) aa. Arfgerðarhlutfallið er 1:2:1 og svipgerðarhlutfallið 3:1. Þetta eru væntigildi yfir margar óháðar frjóvganir, ekki tryggt hlutfall innan lítillar fjölskyldu.
Víxlanir Mendels með fleiri en eitt einkenni leiddu til lögmálsins um óháða samröðun. Samkvæmt því raðast genasamsætupör óháð hvert öðru í kynfrumur þegar genin eru ótengd, til dæmis á ólíkum litningum eða nægilega langt hvort frá öðru á sama litningi. Gen sem liggja nálægt hvort öðru á sama litningi eru tengd, þótt litningavíxl geti aðskilið þau. Óháð samröðun eykur fjölbreytileika afkvæma.
Erfðafræði Mendels lýsir undirstöðum einfaldra erfða, en við beitingu hennar á menn þarf að hafa mikilvæg frávik í huga. Ekki erfast öll gen samkvæmt fullkomnu ríkjandi og víkjandi mynstri. Á tvílitnum A-litningagenasætum eru yfirleitt tvær genasamsætur, en samspil þeirra getur meðal annars sýnt ófullkomið ríki eða jafnríki; X-tengd og hvatberaerfð gen krefjast annarra líkana.
Mendel gat greint svipgerðarhlutfallið 3:1 í F2-kynslóð vegna þess að hann rannsakaði þúsundir plantna og þannig jafnaðist tilviljanakenndur breytileiki út. Engin mannfjölskylda er svo stór. Ef báðir foreldrar eru arfblendnir berar sama A-litningatengda víkjandi sjúkdóms hefur hvert barn 25 prósenta líkur á sjúkdómnum. Útkoma fyrri þungana breytir ekki þeim líkum. Því geta sjö börn sömu foreldra öll verið óáhrifin eða tvö börn bæði verið með sjúkdóminn, þótt hvor atburðarás sé misjafnlega líkleg.
A-litningatengdar ríkjandi erfðir
Ef sjúkdómsvaldandi ríkjandi genasamsæta er á einu af 22 pörum A-litninga er erfðamynstrið A-litningatengt ríkjandi. Taugatrefjaæxlager af gerð 1 (NF1) er dæmi. Það er fjölbreytilegur sjúkdómur sem getur meðal annars valdið café-au-lait-blettum, taugatrefjaæxlum og augn-, beina- eða taugaeinkennum; alvarleiki er mjög breytilegur. Ef annað foreldrið er arfblendið, Nn, en hitt hefur arfgerðina nn, hefur hvert barn 50 prósenta líkur á að erfa N-gensamsætuna. Möguleikarnir Nn, Nn, nn, og nn eru sýndir á mynd 28.26 í Punnett-reit. Hvert barn hefur því 50 prósenta líkur, óháð fyrri börnum.
Önnur dæmi um A-litningatengda ríkjandi sjúkdóma eru beinkyrking, Marfan-heilkenni og Huntingtonssjúkdómur. Ein sjúkdómsvaldandi genasamsæta getur nægt til svipgerðar, en penetrans, tjáning og upphafsaldur eru mismunandi. Huntingtonssjúkdómur kemur til dæmis oftast fram á fullorðinsárum og einstaklingur getur því hafa eignast börn áður en einkenni greinast.
A-litningatengdar víkjandi erfðir
Við A-litningatengt víkjandi erfðamynstur þarf yfirleitt sjúkdómsvaldandi breytileika í báðum eintökum gensins til að sjúkdómur komi fram. Arfblendinn einstaklingur með einn slíkan breytileika er kallaður beri og hefur oft ekki einkenni. Berar geta þó greinst við fjölskyldurannsókn, skimun eða erfðapróf án þess að hafa áður eignast barn með sjúkdóminn.
Slímseigjusjúkdómur (CF) er A-litningatengdur víkjandi fjölkerfasjúkdómur af völdum sjúkdómsvaldandi breytileika í CFTR-geninu. Of þykkt og seigt slím hefur einkum áhrif á öndunar- og meltingarkerfi, en einnig önnur líffæri. Horfur hafa batnað verulega með sérhæfðri meðferð og CFTR-mótandi lyfjum fyrir tiltekna genabreytileika. Í Bandaríkjunum búa nú um 40.000 manns með sjúkdóminn, en slíkar algengis- og ævilengdartölur breytast og eru ekki föst viðmið. Ef báðir foreldrar eru berar hefur hvert barn 25 prósenta líkur á sjúkdómnum, 50 prósenta líkur á að vera beri og 25 prósenta líkur á að erfa hvorugan breytileikann. Þetta jafngildir 3:1 hlutfalli óáhrifaðrar og áhrifaðrar svipgerðar í stóru úrtaki og er sýnt á mynd 28.27.
Barn bera slímseigjusjúkdóms og einstaklings með tvær óáhrifaðar genasamsætur hefur 0 prósenta líkur á slímseigjusjúkdómi en 50 prósenta líkur á að verða beri. Önnur dæmi um A-litningatengda víkjandi sjúkdóma eru sigðkornasjúkdómur, Tay-Sachs-sjúkdómur og fenýlketónmiga.
X-tengdar ríkjandi og víkjandi erfðir
X-tengt erfðamynstur varðar gen á X-litningi í kynlitningaparinu (mynd 28.28). Í algenga XX/XY-líkaninu eru einstaklingar með XY eitt eintak margra X-tengdra gena, það er hálfarfhreinir, en einstaklingar með XX tvö eintök. Sáðfruma leggur til X- eða Y-litning og eggfruma X-litning. Líffræðilegur kynþroski er þó ekki fullkomlega lýstur af þessu einfalda líkani og aðrar kynlitningagerðir og breytileikar kynþroska koma fyrir.
Ef sjúkdómsvaldandi X-tengd genasamsæta er ríkjandi kallast mynstrið X-tengt ríkjandi. X-tengd blóðfosfatlækkun er dæmi. Í algenga XX/XY-líkaninu flytur áhrifað XY-foreldri genasamsætuna til allra barna sem erfa X-litning þess en ekki til barna sem erfa Y-litninginn ( mynd 28.28a). Ef XX-foreldri er arfblendið hefur hvert barn 50 prósenta líkur á að erfa genasamsætuna ( mynd 28.28b).
X-tengdir víkjandi sjúkdómar koma oftar fram hjá einstaklingum með aðeins eitt X-litningseintak af viðkomandi geni. Dæmi eru sumar gerðir rauðgrænnar litblindu, dreyrasýki og ákveðnar vöðvaraskanir. Í einföldu dæmi um óáhrifað XY-foreldri og arfblendið XX-foreldri fær ekkert barn sem erfir óbreytta X-litning XY-foreldrisins sjúkdóminn. 50 prósent þeirra geta þó erft breytta genasamsætu frá XX-foreldrinu og orðið berar. Af börnum sem erfa Y-litning XY-foreldrisins er 50 prósent væntanlega með sjúkdóminn (mynd 28.29), en hvert barn er sjálfstæð líkindatilraun.
Í algenga XX/XY-líkaninu er einstaklingur með XY og sjúkdómsvaldandi víkjandi genasamsætu á eina X-litningnum hálfarfhreinn og sýnir yfirleitt svipgerðina; hugtakið beri á því venjulega ekki við. Einstaklingur með XX getur verið óáhrifaður, arfblendinn beri eða áhrifaður. X-óvirkjun, breytilegur penetrans og óvenjulegar kynlitningagerðir geta þó breytt svipgerðinni. Gamlar kennslutölur á borð við 1 af 20 og 1 af 400 eru ekki algildar; algengi X-tengdra litblinduforma er ólíkt eftir þýði og nákvæmri gerð.
Önnur erfðamynstur: ófullkomið ríki, jafnríki og lífshamlandi genasamsætur
Ekki fylgja öll einkenni fullkomnu ríkjandi og víkjandi mynstri. Við ófullkomið ríki er svipgerð arfblendins einstaklings millistig svipgerða arfhreinu einstaklinganna. Klassískt dæmi eru ljónsmunnar: víxlun plantna með rauð og hvít blóm getur gefið plöntur með bleik blóm. Hárgerð manna er hins vegar fjölgena og verður einnig fyrir öðrum líffræðilegum áhrifum; hún er því ekki gott dæmi um einfalt eins gens ófullkomið ríki.
Við jafnríki koma áhrif beggja ólíku genasamsætanna greinilega fram samtímis í arfblendnum einstaklingi. ABO-blóðflokkar eru klassískt dæmi. IA-gensamsætan kóðar glýkósýltransferasa sem myndar A-mótefnavaka á yfirborði rauðkorna, en samsvarandi B-gensamsæta myndar B-mótefnavaka. Einstaklingur með IA og IB myndar báða mótefnavakana og hefur AB-blóðflokk; IA og IB eru jafnríkjandi. Algenga i-gensamsætan myndar óvirkt ensím. Einstaklingur með arfgerðina i i myndar hvorki A- né B-mótefnavaka og hefur O-blóðflokk. Arfgerðirnar IA i og IAIA gefa A-blóðflokk. Genasamsætan i er víkjandi: IA felur áhrif i; því er IA ríkjandi yfir i. Tafla 28.4 dregur erfðamynstrið saman.
| Blóðflokkur | Arfgerð | Erfðamynstur |
|---|---|---|
| IAIA eða IAi | IA er ríkjandi yfir i | |
| IBIB eða IBi | IB er ríkjandi yfir i | |
| IA og IB eru jafnríkjandi | ||
| O | ii | Tvær víkjandi genasamsætur |
Sumar genasamsætusamsetningar skerða lífvænleika, valda dauða á fósturskeiði eða stytta ævi. Lífshamlandi víkjandi genasamsæta kemur aðeins fram í arfhreinu eða samsvarandi tvígalla formi. Tay-Sachs-sjúkdómur er A-litningatengdur víkjandi taugahrörnunarsjúkdómur. Klassíska ungbarnagerðin er mjög alvarleg og styttir ævi verulega, en til eru einnig síðkomnari gerðir. Því er rangt að skilgreina alla víkjandi sjúkdóma sem ólífvænlega eða festa eina dánaraldurstölu við alla Tay-Sachs-sjúkdóma.
Lífshamlandi ríkjandi genasamsætur eru sjaldgæfar ef þær koma í veg fyrir að arfblendinn einstaklingur nái æxlunaraldri; þá haldast þær ekki í stofni nema með nýjum stökkbreytingum. Ríkjandi sjúkdómsvaldandi genasamsæta getur hins vegar borist áfram ef sjúkdómurinn kemur seint fram. Huntingtonssjúkdómur er A-litningatengdur ríkjandi, stigvaxandi heilasjúkdómur af völdum CAG-endurtekninga í HTT-geninu. Upphafsaldur, framvinda og penetrans tengjast meðal annars fjölda endurtekninga; því er ekki nákvæmt að festa eina algilda prósentutölu við alla áhrifaða einstaklinga. Erfðaráðgjöf og valfrjáls forspárprófun geta stutt upplýsta ákvörðun einstaklinga í áhættufjölskyldum.
Stökkbreytingar
Stökkbreyting er breyting á kirnaröð DNA og getur haft áhrif á svipgerð eða verið án sýnilegra áhrifa. Hún getur orðið við villu í DNA-eftirmyndun eða vegna geislunar, ákveðinna veira, tóbaksreyks eða annarra stökkbreytandi efna. Breyting í próteinkóðandi geni getur breytt amínósýruröð, byggingu eða starfsemi próteins; breytingar geta einnig haft áhrif á genastjórn eða RNA-gen. Kímlínustökkbreyting getur erfst en líkamsfrumustökkbreyting yfirleitt ekki. Mörg fósturlát tengjast litningafrávikum, einkum mislitnun vegna litningaaðskilnaðarvillu, en ekki einfaldlega nýjum genastökkbreytingum í meiósu.
Litningaraskanir
Erfðasjúkdómur getur stafað af röngum litningafjölda fremur en breytingu í einu geni. Downs-heilkenni tengist aukaeintaki af erfðaefni litnings 21, oftast fullri þrístæðu 21. Algengasta orsök fullrar þrístæðu 21 er litningaaðskilnaðarvilla í meiósu, oft í eggfrumum; yfirfærsla og mósaíkform koma einnig fyrir. Líkur aukast samfellt með aldri þungaðs einstaklings og því eru ákveðin aldursmörk ekki líffræðileg skil. Litningafrávik geta einnig átt uppruna í sáðfrumu, þótt það sé sjaldgæfara.
Turner-heilkenni tengist því að allur annar X-litningurinn eða hluti hans vantar eða er breyttur. Klassísk litningagerð er 45,X, en mósaík og aðrar byggingarbreytingar koma einnig fyrir. Einstaklingar eru yfirleitt skráðir kvenkyns við fæðingu. Vanþroski eða bilun eggjastokka og skert frjósemi eru algeng, en ekki algild; sumir hafa sjálfkrafa kynþroska eða geta orðið þungaðir án gjafaeggfrumu.