33 Frumufræðilegt skipulagsstig

3.5 Vöxtur og skipting frumna

Námsmarkmið

Að loknum þessum hluta áttu að geta:

lýst stigum frumuferilsins
fjallað um stjórnun frumuferilsins
lýst afleiðingum þess að stjórn á frumuferlinu glatast
lýst í réttri röð stigum mítósu og umfrymiskiptingar

Það sem af er þessum kafla hefur ítrekað verið fjallað um mikilvægi og algengi frumuskiptingar. Þótt fáeinar frumur líkamans skipti sér ekki, svo sem kynfrumur, rauð blóðkorn, flestar taugafrumur og sumar vöðvafrumur, skipta flestar líkamsfrumur sér reglulega. Líkamsfruma er almennt heiti yfir frumu líkamans. Allar frumur mannsins eru líkamsfrumur nema frumurnar sem mynda egg- og sáðfrumur, en þær nefnast kímfrumur. Líkamsfrumur hafa tvö eintök af hverjum litningi, annað frá hvoru foreldri. Samstætt litningapar eru tvö eintök sama litnings í hverri líkamsfrumu. Maðurinn er tvílitna lífvera og hefur 23 litningapör í hverri líkamsfrumu. Einstaklingar með XX-litninga hafa 23 samstæð litningapör en einstaklingar með XY-litninga hafa 22 samstæð litningapör auk pars kynlitninga. Það að hafa litninga í pörum nefnist tvílitnun.

Frumur líkamans endurnýjast alla ævi einstaklingsins. Til dæmis þarf sífellt að endurnýja frumurnar sem þekja meltingarveginn þegar þær slitna vegna þess að fæða færist eftir honum. En hvað kemur frumu til að skipta sér og hvernig býr hún sig undir frumuskiptingu og lýkur henni? Frumuferillinn er atburðarásin í lífi frumu frá því hún myndast við lok fyrri frumuskiptingar þar til hún skiptir sér og myndar tvær nýjar frumur.

Frumuferillinn

Ein umferð frumuferilsins skiptist í tvo meginfasa: millifasa og síðan mítósu og umfrymiskiptingu. Millifasi er sá hluti frumuferilsins þegar fruman skiptir sér ekki. Flestar frumur eru lengst af í millifasa. Mítósa er skipting erfðaefnisins. Þá sundrast frumukjarninn og tveir nýir og fullstarfhæfir kjarnar myndast. Umfrymiskipting skiptir umfryminu milli tveggja aðskildra frumna.

Millifasi

Fruma vex og sinnir allri venjulegri efnaskiptastarfsemi á tímabili sem nefnist G₁ (Mynd 3.30). G₁-fasinn (bilfasi 1) er fyrsti bil- eða vaxtarfasinn í frumuferlinum. Í frumum sem eiga eftir að skipta sér aftur tekur S-fasinn við af G₁ og þá fer DNA-eftirmyndun fram. S-fasinn (nýmyndunarfasinn) er tímabilið þegar fruman eftirmyndar DNA sitt.

Myndin sýnir mismunandi stig frumuferilsins. G0-fasinn, þegar frumur skipta sér ekki með virkum hætti, er einnig merktur. — **Mynd 3.30.** Tveir meginfasar frumuferilsins eru mítósa, táknuð með M, þegar fruman skiptir sér, og millifasi, þegar fruman vex og sinnir allri venjulegri starfsemi. Millifasi skiptist enn fremur í fasana G1, S og G2.

Í kjölfar nýmyndunarfasans fer fruman yfir í G₂-fasa. G₂-fasinn er annar bilfasinn; á honum heldur fruman áfram að vaxa og býr sig undir mítósu. Af G₁-, S- og G₂-fösunum er mestur munur milli frumna á lengd G1-fasans. Fruma getur verið í honum í fáeinar klukkustundir eða marga daga. S-fasinn varir yfirleitt í 8-10 klukkustundir og G₂-fasinn í um 5 klukkustundir. Ólíkt þessum fösum er G₀-fasinn dvalarfasi frumuferilsins. Frumur sem hafa hætt að skipta sér tímabundið og eru í hvíld, sem er algengt, og frumur sem hafa hætt skiptingu varanlega, svo sem taugafrumur, teljast vera í G₀-fasa.

Bygging litninga

Milljarðar frumna í mannslíkamanum skipta sér á hverjum degi. Á nýmyndunarfasa millifasans (S, fyrir DNA-nýmyndun) tvöfaldast DNA-magn frumunnar nákvæmlega. Eftir DNA-eftirmyndun en fyrir frumuskiptingu inniheldur hver fruma því í raun tvö eintök af hverjum litningi. Hvort eintak litningsins nefnist systurlitningsþráður og er bundið hinu eintakinu. (Heitið „systurlitningsþráður“ er notað óháð kyni einstaklingsins.) Þráðhaftið er sú bygging sem tengir systurlitningsþræðina saman. Þar sem mannsfruma hefur 46 litninga eru 92 litningsþræðir (46 $\times ⁠$ 2) í frumunni á þessu stigi. Gættu þess að rugla ekki saman pari litningsþráða, það er litningi og nákvæmu eftirmynduðu eintaki hans sem tengjast við mítósu, og samstæðu litningapari, það er tveimur pöruðum litningum sem erfðust sitt frá hvoru foreldri (Mynd 3.31).

Myndin sýnir litningapar. Helstu hlutar þess eru merktir, meðal annars samstæðu litningarnir, þráðhaldið og systurlitningsþræðirnir. — **Mynd 3.31.** Rauði og blái liturinn tákna samstætt litningapar. Hvor litningur parsins erfðist frá sínu foreldri. Hvor litningur í samstæða parinu er einnig bundinn nákvæmlega eins systurlitningsþræði sem myndaðist við DNA-eftirmyndun. Þannig verður hið kunnuglega X-lag til.

Mítósa og umfrymiskipting

Yfirleitt tekur mítósufasi frumunnar á bilinu 1 til 2 klukkustundir. Á þessum fasa fara fram tvö meginferli. Fyrst lýkur fruman mítósu þar sem innihald kjarnans er dregið jafnt í sundur og því skipt milli tveggja helminga frumunnar. Síðan fer umfrymiskipting fram og umfrymi og frumubol skiptast í tvær nýjar frumur. Mítósa skiptist í fjögur meginstig sem koma á eftir millifasa (Mynd 3.32) í þessari röð: prófasa, metafasa, anafasa og telófasa. Að því loknu fer umfrymiskipting fram.

Taflan sýnir mismunandi stig mítósu og umfrymiskiptingar með teikningum og texta. Á efri hlutanum er röð skýringarmynda af hverju stigi og þar á eftir texti sem tilgreinir helstu atburði stigsins. Á neðri hlutanum eru flúrljómunarsmásjármyndir af samsvarandi stigi. — **Mynd 3.32.** Á stigum frumuskiptingar er sams konar erfðaefni aðskilið í tvo nýja kjarna og síðan skiptist umfrymið.

Prófasi er fyrsta stig mítósu. Þá vefst laust pakkað litnið upp og þéttist í sýnilega litninga. Á prófasa verður hver litningur sýnilegur með nákvæmlega eins eintak sitt tengt við sig og myndar kunnuglegt X-lag systurlitningsþráðanna. Kjarnakornið hverfur snemma á þessu stigi og kjarnahjúpurinn sundrast einnig.

Mikilvægur atburður á prófasa tengist byggingu þar sem vöxtur örpípla hefst. Mundu eftir deilikornunum sem eru upphafsstaðir örpípla. Þessar örsmáu byggingar gegna einnig mjög mikilvægu hlutverki í mítósu. Tvö deilikorn mynda saman deilikornamiðju. Í frumunni eru tvær deilikornamiðjur hlið við hlið og á prófasa taka þær að færast í sundur. Þegar deilikornamiðjurnar færast hvor að sinni hlið frumunnar taka örpíplur að teygja sig frá þeim líkt og langir fingur tveggja handa sem teygja sig hvor í átt að annarri. Deilispólan er gerð úr deilikornamiðjunum og örpíplunum sem vaxa frá þeim.

Undir lok prófasa teygja örpíplur deilispólunnar sig inn á kjarnasvæðið. Kjarnahjúpurinn hefur sundrast og örpíplurnar festast við þráðhöftin sem tengja saman pör systurlitningsþráða. Þráðhald er próteinbygging á þráðhaftinu þar sem deilispólan tengist systurlitningsþráðunum. Þetta stig nefnist síðprófasi eða prómetafasi og markar umskiptin milli prófasa og metafasa.

Metafasi er annað stig mítósu. Þá raðast systurlitningsþræðirnir með áföstum örpíplum á sléttan flöt um miðja frumuna. Miðfasaflötur myndast milli deilikornamiðjanna sem eru nú hvor við sinn enda frumunnar. Miðfasaflötur er heiti flatarins um miðja deilispóluna þar sem systurlitningsþræðirnir raðast. Örpíplurnar eru nú reiðubúnar að draga systurlitningsþræðina í sundur og flytja annan þráðinn úr hverju pari að hvorri hlið frumunnar.

Anafasi er þriðja stig mítósu. Hann tekur fáeinar mínútur og þá skiljast pör systurlitningsþráða að og verða aftur að stökum litningum. Þegar örpíplurnar styttast eru litningarnir dregnir um þráðhöldin að gagnstæðum endum frumunnar. Hvor endi frumunnar fær annan systurlitningsþráðinn úr hverju pari. Þannig er tryggt að nýju dótturfrumurnar tvær fái sams konar erfðaefni.

Telófasi er lokastig mítósu. Hann einkennist af því að tveir nýir dótturkjarnar myndast hvor við sinn enda frumunnar sem er að skipta sér. Nýju kjarnarnir umlykja erfðaefnið sem vindur ofan af sér þannig að litningarnir verða aftur að lausara pökkuðu litni. Kjarnakorn birtast einnig á ný í kjörnunum og deilispólan sundrast. Hvor ný fruma fær sitt sett af DNA, frumulíffærum, himnum og deilikornum. Á þessum tímapunkti er fruman þegar tekin að skiptast í tvennt þegar umfrymiskipting hefst.

Svonefnd skiptiskora er samdráttarbært belti úr örþráðum sem myndast um miðbaug frumunnar við umfrymiskiptingu. (Mundu að örþræðir eru úr aktíni.) Beltið þrengir að frumunum tveimur þar til þær skiljast að lokum að. Þá hafa myndast tvær nýjar frumur. Önnur þeirra, „stofnfruman“, hefur eigin frumuferil og getur vaxið og skipt sér aftur síðar. Hin fruman sérhæfist í starfræna frumu vefjarins og kemur yfirleitt í stað „gamallar“ frumu þar.

Ímyndaðu þér frumu sem hefur lokið mítósu en ekki umfrymiskiptingu. Stundum skiptir fruma erfðaefni sínu og stækkar en umfrymiskipting fer ekki fram. Þá myndast stærri fruma með fleiri en einn kjarna. Yfirleitt er þetta óæskilegt frávik og getur verið merki um krabbameinsfrumur.

Stjórnun frumuferilsins

Mjög flókið og nákvæmt stjórnkerfi ákvarðar hvernig frumur færast frá einum fasa til annars í frumuferlinum og hefja mítósu. Kerfið byggist bæði á sameindum inni í frumunni og ytri boðum. Þessi innri og ytri stjórnboð gefa frumunni fyrirmæli um að stöðva eða halda áfram. Nákvæm stjórnun frumuferilsins er nauðsynleg til að viðhalda heilbrigði lífverunnar og glatist hún getur það leitt til krabbameins.

Stjórnkerfi frumuferilsins

Þegar fruman gengur í gegnum frumuferilinn þarf tilteknum ferlum hvers fasa að vera lokið áður en hún færist yfir á næsta fasa. Eftirlitsstaður er staður í frumuferlinum þar sem gefa má boð um að ferlið haldi áfram eða stöðvist. Við hvern eftirlitsstað gefa mismunandi gerðir sameinda stöðvunar- eða áframhaldsboð eftir aðstæðum inni í frumunni. Sýklín er einn helsti flokkur sameinda sem stjórna frumuferlinum (Mynd 3.33). Sýklínháður kínasi (CDK) tilheyrir hópi sameinda sem vinna með sýklínum og ákvarða hvort fruman komist fram hjá eftirlitsstöðum frumuferilsins. Með samspili við margar aðrar sameindir knýja þessir stjórnþættir frumuferilinn áfram nema stöðvunarboð hindri það, til dæmis ef fruman er ekki tilbúin. Við eftirlitsstað G₁verður fruman að vera reiðubúin til DNA-nýmyndunar. Við eftirlitsstað G₂ verður hún að vera fullbúin undir mítósu. Jafnvel meðan á mítósu stendur tryggir mikilvægur eftirlitsstaður í metafasa að fruman sé fullbúin til að ljúka frumuskiptingu. Metafasaeftirlitsstaðurinn tryggir að allir systurlitningsþræðir séu rétt tengdir við viðeigandi örpíplur og raðað á miðfasaflötinn áður en boð eru gefin um að aðskilja þá í anafasa.

Myndin sýnir mismunandi stig frumuferilsins, eftirlitsstaðina á milli þeirra og sýklínin sem stýra hverjum eftirlitsstað. — **Mynd 3.33.** Frumur ganga í gegnum frumuferilinn undir stjórn ýmissa sameinda, svo sem sýklína og sýklínháðra kínasa. Þessar stjórnsameindir ákvarða hvort fruman sé reiðubúin til að fara yfir á næsta stig.

Þegar frumuferillinn fer úr böndum: afleiðingar

Flestir vita að krabbamein eða æxli stafa af afbrigðilegum frumum sem fjölga sér stöðugt. Haldi þær áfram að skipta sér stjórnlaust geta þær skaðað nærliggjandi vefi, dreifst til annarra hluta líkamans og að lokum valdið dauða. Í heilbrigðum frumum koma nákvæm stjórnkerfi frumuferilsins í veg fyrir þetta en bilun í stjórnun hans getur valdið óæskilegri og óhóflegri frumuskiptingu. Bilunin getur stafað af arfgengum frávikum sem skerða virkni tiltekinna stöðvunar- og áframhaldsboða. Umhverfisáhrif sem skaða DNA geta einnig truflað þessi boð. Krabbamein stafar oft af samspili erfðafræðilegrar tilhneigingar og umhverfisþátta.

Það að fruma sleppi undan eðlilegu stjórnkerfi sínu og verði að krabbameinsfrumu kann að gerast tiltölulega oft víða í líkamanum. Sem betur fer geta tilteknar frumur ónæmiskerfisins greint krabbameinsfrumurnar og eytt þeim. Stundum sleppa þær þó við greiningu og halda áfram að fjölga sér. Ef æxlið sem myndast ógnar ekki nærliggjandi vefjum telst það góðkynja og yfirleitt er auðvelt að fjarlægja það. Geti æxlið valdið skaða telst það illkynja og sjúklingurinn greinist með krabbamein.

Truflun á samvægi

Krabbamein verður til vegna truflunar á samvægi

Krabbamein er afar flókið ástand sem getur átt rætur að rekja til margvíslegra erfða- og umhverfisþátta. Yfirleitt leiða stökkbreytingar eða frávik í DNA frumu, sem skerða eðlileg stjórnkerfi frumuferilsins, til krabbameinsæxla. Stjórnun frumuferilsins er dæmi um samvægiskerfi sem viðheldur réttri starfsemi og heilbrigði frumunnar. Þegar fruman gengur í gegnum fasa frumuferilsins gefur fjöldi sameinda inni í henni stöðvunar- og áframhaldsboð sem stjórna framgangi yfir á næsta fasa. Viðkvæmu jafnvægi þessara boða er viðhaldið þannig að fruman haldi aðeins áfram þegar hún er tilbúin. Líta má á samvægi frumuferilsins eins og hraðastilli bifreiðar. Hraðastillirinn gefur stöðugt hæfilega mikið inn til að viðhalda tilteknum aksturshraða nema ökumaðurinn stígi á hemlana; þá hægir bifreiðin á sér. Á sama hátt inniheldur fruman sameindaboðbera, svo sem sýklín, sem knýja frumuferilinn áfram.

Auk sýklína veita prótein sem foræxlisgen skrá fyrir mikilvæg boð sem stýra frumuferlinum og knýja hann áfram. Afurðir foræxlisgena eru til dæmis viðtakar vaxtarþátta á frumuyfirborði og frumuboðsameindir, en báðir flokkar sameinda geta stuðlað að DNA-eftirmyndun og frumuskiptingu. Annar genaflokkur, æxlisbæligen, gefur aftur á móti stöðvunarboð í frumuferlinum. Sumar próteinafurðir æxlisbæligena gefa til dæmis boð um hugsanleg vandamál í DNA og stöðva þannig skiptingu frumunnar, en önnur prótein gefa frumunni boð um að deyja ef skemmdir hennar eru óviðgerðarhæfar. Sum æxlisbæliprótein gefa einnig boð um að nægilegur þéttleiki frumna sé í umhverfinu og því þurfi fruman ekki að skipta sér að svo stöddu. Síðastnefnda hlutverkið er sérstaklega mikilvægt til að koma í veg fyrir æxlisvöxt. Eðlilegar frumur sýna fyrirbæri sem nefnist snertihömlun og mikil snerting við nágrannafrumur gefur því boð sem stöðva frekari frumuskiptingu.

Þessir andstæðu genaflokkar, foræxlisgen og æxlisbæligen, samsvara annars vegar inngjöf og hins vegar hemlum í „hraðastillikerfi“ frumunnar. Við eðlilegar aðstæður ríkir samvægi milli stöðvunar- og áframhaldsboðanna. Stjórn frumuferilsins getur almennt brugðist með tvennum hætti: inngjöfin bilar og verður of virk eða hemlarnir bila og verða vanvirkir. Foræxlisgen geta orðið að krabbameinsgenum vegna stökkbreytingar eða annarrar breytingar. Krabbameinsgenin mynda æxlisprótín sem knýja frumuferilinn áfram og örva frumuskiptingu jafnvel þegar hún er óæskileg. Æxlisprótín getur til dæmis komið frumu til að fjölga sér þótt hún ætti að eyða sér vegna umfangsmikilla DNA-skemmda með ferli sem nefnist apoptósa. Á hinn bóginn getur gallað æxlisbæligen brugðist því að gefa frumunni nauðsynleg stöðvunarboð og einnig valdið óæskilegri frumuskiptingu og fjölgun.

Viðkvæmt samvægi milli hinna fjölmörgu foræxlisgena og æxlisbæligena stjórnar frumuferlinum og tryggir að aðeins heilbrigðar frumur skipti sér. Röskun á þessu samvægi getur því valdið afbrigðilegri frumuskiptingu og krabbameinsvexti.