16.7 Krabbamein og stjórnun gena

Hæfniviðmið

Í lok þessa hluta munt þú geta gert eftirfarandi:

• Lýst því hvernig breytingar á genatjáningu geta valdið krabbameini
• Útskýrt hvernig breytingar á genatjáningu á mismunandi stigum geta raskað frumuferlinu
• Rætt hvernig skilningur á stjórnun genatjáningar getur leitt til betri lyfjahönnunar

Krabbamein er ekki einn sjúkdómur heldur nær yfir marga mismunandi sjúkdóma. Í krabbameinsfrumum breyta stökkbreytingar stjórnun frumuferlisins og frumur hætta ekki að vaxa eins og þær myndu venjulega gera. Stökkbreytingar geta einnig breytt vaxtarhraða frumunnar eða framvindu hennar í gegnum frumuferlið. Eitt dæmi um genabreytingu sem breytir vaxtarhraða er aukin fosfórun á sýklíni B (cyclin B), prótíni sem stjórnar framvindu frumu í gegnum frumuferlið og gegnir hlutverki í eftirlitsstöðum frumuferlisins.

Til að komast í gegnum hvern fasa frumuferlisins verður fruman að fara í gegnum eftirlitsstaði. Það tryggir að fruman hafi lokið skrefinu rétt og hafi ekki orðið fyrir stökkbreytingu sem breytir virkni hennar. Mörg prótín, þar á meðal sýklín B, stjórna þessum eftirlitsstöðum. Fosfórun sýklíns B, breyting eftir þýðingu, breytir virkni þess. Afleiðingin er sú að frumur geta haldið áfram í gegnum frumuferlið óhindrað, jafnvel þótt stökkbreytingar séu til staðar í frumunni og stöðva ætti vöxt hennar. Þessi breyting á sýklíni B eftir þýðingu kemur í veg fyrir að það stjórni frumuferlinu og stuðlar að þróun krabbameins.

Krabbamein: sjúkdómur breyttrar genatjáningar

Lýsa má krabbameini sem sjúkdómi breyttrar genatjáningar. Mörg prótín eru virkjuð eða þögguð, með genavirkjun eða genaþöggun, og það breytir heildarstarfsemi frumunnar verulega. Gen sem er venjulega ekki tjáð í viðkomandi frumu getur verið virkjað og tjáð í miklu magni. Þetta getur stafað af genastökkbreytingu eða breytingum á stjórnun gena á stigum utangenaerfða, umritunar, eftir umritun, þýðingar eða eftir þýðingu.

Í krabbameini má greina breytingar á stjórnun utangenaerfða, umritun, stöðugleika RNA, próteinþýðingu og stjórnun eftir þýðingu. Þótt þessar breytingar komi ekki allar fram samtímis í einu krabbameini má greina breytingar á hverju þessara stiga þegar krabbamein á mismunandi stöðum og hjá mismunandi einstaklingum er skoðað. Því má einhvern tíma greina breytingar á histónasetýleringu, sem er utangenaerfðabreyting sem stuðlar að genatjáningu, virkjun umritunarþátta með fosfórun, aukinn stöðugleika RNA, aukna stjórn þýðingar og breytingar á prótínum í ýmsum krabbameinsfrumum. Vísindamenn vinna að því að skilja hvaða algengu breytingar valda tilteknum tegundum krabbameins og hvernig nýta megi slíkar breytingar til að eyða æxlisfrumu.

Æxlisbæligen, krabbameinsgen og krabbamein

Í eðlilegum frumum starfa sum gen þannig að þau koma í veg fyrir óhóflegan og óviðeigandi frumuvöxt. Þetta eru æxlisbæligen, sem eru virk í eðlilegum frumum til að koma í veg fyrir stjórnlausan frumuvöxt. Í frumum eru mörg æxlisbæligen. Mest rannsakaða æxlisbæligenið er p53, sem er stökkbreytt í yfir 50 prósentum allra krabbameinstegunda. p53-próteinið sjálft starfar sem umritunarþáttur. Það getur bundist setum í stýrlum gena og hafið umritun. Stökkbreyting á p53 í krabbameini breytir því umritunarvirkni markgena þess verulega.

Tengill á námsefni

Horfðu á þessa hreyfimynd til að læra meira um notkun p53 í baráttunni við krabbamein.

Foræxlisgen eru jákvæðir stjórnarþættir frumuferlisins. Þegar þau stökkbreytast geta foræxlisgen orðið að krabbameinsgenum og valdið krabbameini. Oftjáning krabbameinsgens getur leitt til stjórnlauss frumuvaxtar. Það gerist vegna þess að krabbameinsgen geta breytt umritunarvirkni, stöðugleika eða próteinþýðingu annars gens sem stjórnar frumuvexti beint eða óbeint. Dæmi um krabbameinsgen sem kemur við sögu í krabbameini er prótín sem kallast myc. Myc er umritunarþáttur sem er ranglega virkjaður í Burkitt-eitilæxli, krabbameini í eitilkerfinu. Oftjáning myc umbreytir eðlilegum B-frumum í krabbameinsfrumur sem halda áfram að vaxa stjórnlaust. Mikill fjöldi B-frumna getur myndað æxli sem trufla eðlilega líkamsstarfsemi. Sjúklingar með Burkitt-eitilæxli geta fengið æxli á kjálka eða í munni sem trufla hæfni þeirra til að borða.

Krabbamein og breytingar á utangenaerfðum

Þöggun gena með aðferðum utangenaerfða er einnig mjög algeng í krabbameinsfrumum. Einkennandi breytingar á histónprótínum og DNA tengjast þögguðum genum. Í krabbameinsfrumum er DNA á stýrilsvæði þaggaðra gena metýlerað á cýtósínleifum í CpG-eyjum. Histónprótínin sem umlykja þetta svæði skortir þá asetýleringu sem er til staðar þegar genin eru tjáð í eðlilegum frumum. Þessi samsetning DNA-metýleringar og afasetýleringar históna, utangenaerfðabreytinga sem leiða til genaþöggunar, er algeng í krabbameini. Þegar þessar breytingar verða er genið á því litningasvæði þaggað. Vísindamenn skilja sífellt betur hvernig utangenaerfðabreytingar breytast í krabbameini. Þar sem þessar breytingar eru tímabundnar og afturkræfar, til dæmis með því að hindra virkni histónafasetýlasa sem fjarlægir asetýlhópa eða DNA-metýltransferasaensíma sem bæta metýlhópum við cýtósín í DNA, er hægt að hanna ný lyf og nýjar meðferðir sem nýta afturkræfan eðli þessara ferla. Margir rannsakendur eru raunar að prófa hvernig megi kveikja aftur á þögguðu geni í krabbameinsfrumu til að hjálpa til við að endurheimta eðlilegt vaxtarmynstur.

Talið er að gen sem koma við sögu í þróun margra annarra sjúkdóma, allt frá ofnæmi til bólgu og einhverfu, séu stjórnuð með aðferðum utangenaerfða. Eftir því sem þekking okkar á stjórnun gena dýpkar munu koma fram nýjar leiðir til að meðhöndla sjúkdóma á borð við krabbamein.

Krabbamein og stjórnun umritunar

Breytingar í frumum sem leiða til krabbameins geta haft áhrif á stjórnun genatjáningar við umritun. Stökkbreytingar sem virkja umritunarþætti, til dæmis með aukinni fosfórun, geta aukið bindingu umritunarþáttar við bindiset sitt í stýrli. Það getur leitt til aukinnar umritunarvirkni gensins og þar með breytts frumuvaxtar. Að öðrum kosti getur stökkbreyting í DNA stýrils eða efliraðar aukið bindigetu umritunarþáttar. Það getur einnig leitt til aukinnar umritunar og afbrigðilegrar genatjáningar eins og sést í krabbameinsfrumum.

Rannsakendur hafa kannað hvernig hægt sé að stjórna virkjun genatjáningar við umritun í krabbameini. Að bera kennsl á hvernig umritunarþáttur binst, eða á boðferli sem virkjar gen sem hægt er að slökkva á, hefur leitt til nýrra lyfja og nýrra leiða til að meðhöndla krabbamein. Í brjóstakrabbameini eru til dæmis mörg prótín oftjáð. Þetta getur leitt til aukinnar fosfórunar lykilumritunarþátta sem auka umritun. Eitt slíkt dæmi er oftjáning viðtaka yfirhúðarvaxtarþáttar (EGFR) í undirhópi brjóstakrabbameina. EGFR-boðferlið virkjar marga próteinkínasa sem virkja síðan marga umritunarþætti sem stjórna genum sem koma við sögu í frumuvexti. Ný lyf sem koma í veg fyrir virkjun EGFR hafa verið þróuð og eru notuð til að meðhöndla þessi krabbamein.

Krabbamein og stjórnun eftir umritun

Breytingar á stjórnun gens eftir umritun geta einnig leitt til krabbameins. Nýlega hafa nokkrir hópar rannsakenda sýnt að ákveðin krabbamein hafa breytta tjáningu miRNA. Þar sem miRNA bindast 3′ UTR á RNA-sameindum og stuðla að niðurbroti þeirra getur oftjáning þessara miRNA skaðað eðlilega frumuvirkni. Of mikið miRNA getur minnkað RNA-mengi frumunnar verulega og þannig dregið úr próteintjáningu. Nokkrar rannsóknir hafa sýnt breytingar á miRNA-mengi í tilteknum krabbameinstegundum. Undirmengi miRNA sem er tjáð í brjóstakrabbameinsfrumum virðist vera talsvert frábrugðið því undirmengi sem er tjáð í lungnakrabbameinsfrumum eða jafnvel í eðlilegum brjóstfrumum. Þetta bendir til þess að breytingar á virkni miRNA geti stuðlað að vexti brjóstakrabbameinsfrumna. Slíkar rannsóknir benda einnig til þess að ef sum miRNA eru tjáð sérstaklega aðeins í krabbameinsfrumum gætu þau verið möguleg skotmörk lyfja. Því er hugsanlegt að ný lyf sem slökkva á miRNA-tjáningu í krabbameini geti verið áhrifarík aðferð til að meðhöndla krabbamein.

Krabbamein og stjórnun við og eftir þýðingu

Mörg dæmi eru um hvernig breytingar á prótínum við þýðingu eða eftir þýðingu koma fram í krabbameini. Í krabbameinsfrumum má finna breytingar sem ná frá aukinni þýðingu prótíns til breytinga á fosfórun prótína og valkvæðra splæsingarafbrigða prótíns. Dæmi um hvernig tjáning á valkvæðu formi prótíns getur haft mjög ólíkar afleiðingar sést í ristilkrabbameinsfrumum. c-Flip-próteinið, sem tekur þátt í að miðla frumudauðaferlinu, kemur fyrir í tveimur formum: löngu (c-FLIPᴸ) og stuttu (c-FLIPˢ). Bæði formin virðast taka þátt í að koma af stað stýrðum frumudauðaferlum í eðlilegum frumum. Í ristilkrabbameinsfrumum leiðir tjáning langa formsins hins vegar til aukins frumuvaxtar í stað frumudauða. Ljóst er að tjáning rangs prótíns breytir starfsemi frumunnar verulega og stuðlar að þróun krabbameins.

Ný lyf gegn krabbameini: markvissar meðferðir

Vísindamenn nota þekkingu á stjórnun genatjáningar í sjúkdómsástandi, þar á meðal krabbameini, til að þróa nýjar leiðir til að meðhöndla sjúkdóma og koma í veg fyrir þróun þeirra. Margir vísindamenn hanna lyf út frá genatjáningarmynstrum í einstökum æxlum. Sú hugmynd að meðferð og lyf megi sníða að hverjum einstaklingi hefur leitt til sviðs einstaklingsmiðaðrar læknisfræði. Með auknum skilningi á stjórnun gena og virkni þeirra má hanna lyf sem beinast sérstaklega að sjúkum frumum án þess að skaða heilbrigðar frumur. Sum ný lyf, sem kallast markvissar meðferðir, hafa nýtt oftjáningu tiltekins prótíns eða stökkbreytingu í geni til að þróa nýja lyfjameðferð við sjúkdómi. Eitt slíkt dæmi er notkun lyfja gegn EGF-viðtaka til að meðhöndla þann undirhóp brjóstakrabbameinsæxla sem hefur mjög mikið magn af EGF-próteininu. Vafalaust verða fleiri markvissar meðferðir þróaðar eftir því sem vísindamenn læra meira um hvernig breytingar á genatjáningu geta valdið krabbameini.

Starfstengsl

Umsjónarmaður klínískrar rannsóknar

Umsjónarmaður klínískrar rannsóknar er sá sem heldur utan um framkvæmd klínísku rannsóknarinnar. Starfið felur í sér að samræma tíma og viðtöl sjúklinga, halda nákvæmar skráningar, byggja upp gagnagrunn til að fylgjast með sjúklingum, sérstaklega í langtímaeftirfylgdarrannsóknum, tryggja að viðeigandi skjala hafi verið aflað og þau samþykkt og vinna með hjúkrunarfræðingum og læknum til að greiða fyrir rannsókninni og birtingu niðurstaðna. Umsjónarmaður klínískrar rannsóknar getur haft vísindabakgrunn, til dæmis hjúkrunarfræðimenntun, eða aðra vottun. Fólk sem hefur unnið á vísindarannsóknarstofum eða á klínískum stofum er einnig hæft til að verða umsjónarmaður klínískrar rannsóknar. Slík störf eru yfirleitt á sjúkrahúsum; sumar heilsugæslustöðvar og læknastofur framkvæma þó einnig klínískar rannsóknir og geta ráðið umsjónarmann.