1616 Tjáning gena

16.3 Utangenaerfðir og stjórnun gena í heilkjörnungum

Hæfniviðmið

Í lok þessa hluta munt þú geta gert eftirfarandi:

Útskýrt hvernig endurmótun litnis stjórnar aðgengi að DNA fyrir umritun
Lýst hvernig aðgengi að DNA er stjórnað með breytingum á histónum
Lýst hvernig DNA-metýlering tengist utangenaerfðabreytingum á genatjáningu

Genatjáning í heilkjörnungum er flóknari en genatjáning í dreifkjörnungum vegna þess að umritun og þýðing eru líkamlega aðskild ferli. Ólíkt dreifkjörnungafrumum geta heilkjörnungafrumur stjórnað genatjáningu á mörgum mismunandi stigum. Utangenaerfðabreytingar eru arfgengar breytingar á genatjáningu sem stafa ekki af breytingum á DNA-röðinni. Genatjáning í heilkjörnungum hefst með stjórnun á aðgengi að DNA. Aðgengi að DNA fyrir umritun má stjórna á tvo meginvegu: með endurmótun litnis og með DNA-metýleringu. Endurmótun litnis breytir því hvernig DNA tengist histónum litninganna. DNA-metýlering tengist þroskabreytingum og genaþöggun.

Utangenaerfðastjórnun: stjórnun á aðgengi að genum innan litnings

Erfðamengi mannsins kóðar fyrir yfir 20.000 genum, með hundruðum til þúsundum gena á hverjum af 23 litningum mannsins. DNA í kjarnanum er nákvæmlega vafið, brotið saman og þjappað í litninga svo það komist fyrir í kjarnanum. Það er einnig skipulagt þannig að tilteknir hlutar þess séu aðgengilegir eftir þörfum hverrar frumugerðar.

Fyrsta stig skipulags, eða pökkunar, er að DNA-þræðir vefjast utan um histónprótín. Histón pakka DNA og raða því í byggingareiningar sem kallast litnisagnaflókar og geta stjórnað aðgengi prótína að DNA-svæðum (Mynd 16.7a). Í rafeindasmásjá líta DNA-vafningar utan um histónprótín, sem mynda litnisagnir, út eins og litlar perlur á bandi (Mynd 16.7b).

Part A depicts a nucleosome composed of spherical histone proteins that are fused together. A double-stranded D N A helix wraps around the nucleosome twice. Free D N A extends from either end of the nucleosome. Part B is an electron micrograph of D N A that is associated with nucleosomes. Each nucleosome looks like a bead. The beads are connected together by free D N A. Nine beads strung together is approximately 150 n m across. — **Mynd 16.7.** DNA er vafið utan um histónprótín og myndar (a) litnisagnaflóka. Þessar litnisagnir stjórna aðgengi prótína að undirliggjandi DNA. Í rafeindasmásjá (b) líta litnisagnir út eins og perlur á bandi. (heimild „micrograph“: breyting á verki eftir Chris Woodcock)

Þessar perlur, það er histónprótínin, geta færst eftir bandinu, DNA-sameindinni, og afhjúpað mismunandi hluta sameindarinnar. Ef umrita á DNA sem kóðar fyrir tiltekið gen í RNA geta litnisagnirnar í kringum þetta DNA-svæði runnið eftir DNA og opnað tiltekna litningasvæðið. Þá getur umritunarvélbúnaðurinn, þar á meðal RNA-pólýmerasi, hafið umritun (Mynd 16.8).

Myndræn tenging

Nucleosomes are depicted as wheel like structures. The nucleosomes are made up of histones, and have D N A wrapped around the outside. Each histone has a tail that juts out from the wheel. When D N A and the histone tails are methylated, the nucleosomes pack tightly together so there is no free D N A. Transcription factors cannot bind, and genes are not expressed. Acetylation of histone tails results in a looser packing of the nucleosomes. Free D N A is exposed between the nucleosomes, and transcription factors are able to bind genes on this exposed D N A. — **Mynd 16.8.** Litnisagnir geta runnið eftir DNA. Þegar þær liggja þétt saman (efst) geta umritunarþættir ekki bundist og slökkt er á genatjáningu. Þegar langt er á milli litnisagna (neðst) er DNA afhjúpað. Umritunarþættir geta bundist og genatjáning getur átt sér stað. Breytingar á histónum og DNA hafa áhrif á bil milli litnisagna.

Hjá kvendýrum er annar af tveimur X-litningum gerður óvirkur á fósturskeiði vegna utangenaerfðabreytinga á litni. Hvaða áhrif heldurðu að þessar breytingar hafi á pökkun litnisagna?

Hversu þétt histónprótín tengjast DNA er stjórnað af merkjum sem finnast bæði á histónprótínunum og á DNA. Þessi merki eru virkir hópar sem bætt er við histónprótín eða DNA og ákvarða hvort litningasvæði eigi að vera opið eða lokað (Mynd 16.9 sýnir breytingar á histónprótínum og DNA). Þessi merki eru ekki varanleg heldur má bæta þeim við eða fjarlægja þau eftir þörfum. Sumir efnahópar, svo sem fosfathópar, metýlhópar eða asetýlhópar, tengjast tilteknum amínósýrum í histónhölum við N-enda prótínsins. Þessir hópar breyta ekki basaröð DNA en þeir breyta því hversu þétt DNA er vafið um histónprótínin. DNA er neikvætt hlaðin sameind og óbreytt histón eru jákvætt hlaðin; því breyta breytingar á hleðslu históna því hversu þétt DNA-sameindin er vafin. Þegar efnafræðilegum breytingum eins og asetýlhópum er bætt við verður hleðslan minna jákvæð og binding DNA við históna slaknar. Breytingar á staðsetningu litnisagna og þéttleika histónbindingar opna sum litnissvæði fyrir umritun en loka öðrum.

DNA-sameindin sjálf getur einnig breyst með metýleringu. DNA-metýlering á sér stað á mjög afmörkuðum svæðum sem kallast CpG-eyjar. Þetta eru raðir með hárri tíðni DNA-díbasapara úr cýtósíni og gúaníni (CG) og finnast í stýrilsvæðum gena. Cýtósínið í CG-parinu getur verið metýlerað, það er metýlhópi er bætt við. Metýleruð gen eru yfirleitt þögguð, þótt metýlering geti einnig haft önnur stjórnunaráhrif. Í sumum tilvikum berast gen sem eru þögguð við myndun kynfrumna annars foreldris áfram til afkvæma í þögguðu ástandi. Slík gen eru sögð vera markað. Mataræði foreldra eða önnur umhverfisskilyrði geta einnig haft áhrif á metýleringarmynstur gena, sem breytir síðan genatjáningu. Breytingar á skipulagi litnis verka með DNA-metýleringu. DNA-metýltransferasar virðast dragast að litnissvæðum með tilteknum histónbreytingum. Mjög metýleruð, eða ofmetýleruð, DNA-svæði með afasetýleruðum histónum eru þéttvafin og óvirk í umritun.

Illustration shows a chromosome that is partially unraveled and magnified, revealing the DNA double helix that had been wound around histone proteins. Histones are proteins around which DNA winds for compaction and gene regulation. Methylation of D N A and chemical modification of histone tails are known as epigenetic changes. Epigenetic changes alter the spacing of nucleosomes and change gene expression. Epigenetic changes may result from development, either in utero or in childhood, environmental chemicals, drugs, aging, or diet. Epigenetic changes may result in cancer, autoimmune disease, mental disorders, and diabetes. — **Mynd 16.9.** Hægt er að breyta histónprótínum og DNA-kirnum efnafræðilega. Breytingarnar hafa áhrif á bil milli litnisagna og á genatjáningu. (heimild: breyting á verki eftir NIH)

Utangenaerfðabreytingar eru ekki varanlegar, þótt þær haldist oft í margar frumuskiptingar og geti jafnvel borist milli kynslóða. Endurmótun litnis breytir byggingu litningsins, þannig að hún er opin eða lokuð eftir þörfum. Ef umrita á gen eru histónprótínin og DNA á litningasvæðinu sem kóðar fyrir genið breytt þannig að stýrilsvæðið opnast og RNA-pólýmerasi og önnur prótín, sem kallast umritunarþættir, geta bundist og hafið umritun. Ef gen á að vera áfram óvirkt, eða þaggað, hafa histónprótínin og DNA annars konar breytingar sem gefa merki um lokaða litningabyggingu. Í þessari lokuðu byggingu hafa RNA-pólýmerasi og umritunarþættir ekki aðgang að DNA og umritun getur ekki átt sér stað (Mynd 16.9).