10.4 Krabbamein og frumuferlið

Hæfniviðmið

Í lok þessa hluta munt þú geta gert eftirfarandi:

• Lýst hvernig krabbamein stafar af stjórnlausum frumuvexti
• Skilið hvernig foræxlisgen eru eðlileg frumugen sem geta orðið að krabbameinsgenum við stökkbreytingu
• Lýst hvernig æxlisbæligen virka
• Útskýrt hvernig stökkbreytt æxlisbæligen valda krabbameini

Krabbamein nær yfir marga ólíka sjúkdóma sem eiga sameiginlegt grundvallarferli: stjórnlausan frumuvöxt. Þótt stjórn frumuferlisins sé margþætt og hafi skarast á mörgum stigum verða villur samt. Eitt af mikilvægustu ferlunum sem eftirlitskerfi frumuferlisins fylgist með er rétt eftirmyndun DNA í S-fasa. Jafnvel þegar öll stjórnkerfi frumuferlisins starfa eðlilega berst lítið hlutfall eftirmyndunarvillna, eða stökkbreytinga, áfram til dótturfrumnanna. Ef breytingar verða á kirnaröð DNA í kóðandi hluta gens og þær eru ekki leiðréttar verður til genastökkbreyting. Öll krabbamein hefjast þegar genastökkbreyting veldur gölluðu próteini sem gegnir lykilhlutverki í fjölgun frumna.

Breytingin í frumunni sem hlýst af gallaða próteininu getur verið smávægileg: til dæmis lítil seinkun á bindingu Cdk við sýklín eða Rb-prótein sem losnar frá mark-DNA sínu þótt það sé enn fosfórað. Jafnvel smávægilegar villur geta þó gert síðari villum auðveldara að koma fram. Smáar óleiðréttar villur berast aftur og aftur frá móðurfrumu til dótturfrumna og magnast þegar hver ný kynslóð framleiðir fleiri óvirk prótein út frá óleiðréttum DNA-skemmdum. Að lokum hraðast frumuferlið eftir því sem virkni stjórn- og viðgerðarkerfa minnkar. Stjórnlaus vöxtur stökkbreyttu frumnanna verður meiri en vöxtur eðlilegra frumna á svæðinu og æxli getur myndast.

Foræxlisgen

Genin sem skrá fyrir jákvæða stjórnþætti frumuferlisins kallast foræxlisgen (proto-oncogenes). Foræxlisgen eru eðlileg gen sem geta, þegar þau stökkbreytast á tiltekinn hátt, orðið að krabbameinsgenum (oncogenes), það er genum sem valda því að fruma verður krabbameinsfruma. Hugleiddu hvað gæti gerst í frumuferli frumu sem hefur nýlega fengið krabbameinsgen. Í flestum tilvikum leiðir breyting á DNA-röðinni til próteins sem starfar verr eða starfar ekki. Sú niðurstaða er skaðleg fyrir frumuna og kemur líklega í veg fyrir að hún ljúki frumuferlinu; lífveran skaðast þó ekki, því stökkbreytingin berst ekki áfram. Ef fruma getur ekki fjölgað sér dreifist stökkbreytingin ekki og skaðinn verður lítill. Stundum veldur genastökkbreyting þó breytingu sem eykur virkni jákvæðs stjórnþáttar. Til dæmis gæti stökkbreyting sem gerir Cdk kleift að virkjast án tengingar við sýklín ýtt frumuferlinu fram hjá eftirlitsstað áður en öllum nauðsynlegum skilyrðum hefur verið fullnægt. Ef dótturfrumurnar sem myndast eru of skaddaðar til að geta skipst frekar berst stökkbreytingin ekki áfram og lífveran skaðast ekki. Ef óvenjulegu dótturfrumurnar geta hins vegar gengið í gegnum fleiri frumuskiptingar geta síðari kynslóðir frumna safnað enn fleiri stökkbreytingum, þar á meðal hugsanlega í fleiri genum sem stjórna frumuferlinu.

Cdk-genið í dæminu hér að ofan er aðeins eitt margra gena sem teljast til foræxlisgena. Auk stjórnpróteina frumuferlisins getur hvert það prótein sem hefur áhrif á ferlið breyst þannig að það sniðgangi eftirlitsstaði frumuferlisins. Krabbameinsgen er hvert það gen sem, þegar því er breytt, leiðir til aukins hraða í framgangi frumuferlisins.

Æxlisbæligen

Líkt og foræxlisgen fundust mörg neikvæð stjórnprótein frumuferlisins fyrst í frumum sem höfðu orðið krabbameinsfrumur. Æxlisbæligen eru DNA-bútar sem skrá fyrir neikvæðum stjórnpróteinum, þeirri gerð stjórnþátta sem getur, þegar hún er virkjuð, komið í veg fyrir að fruman gangi í gegnum stjórnlausa skiptingu. Sameiginlegt hlutverk best þekktu próteina æxlisbæligena, Rb, p53 og p21, er að setja hindrun í veg fyrir framgang frumuferlisins þar til tilteknum atburðum er lokið. Fruma sem ber stökkbreytta gerð neikvæðs stjórnþáttar getur hugsanlega ekki stöðvað frumuferlið þegar vandamál kemur upp. Æxlisbælar líkjast hemlum í ökutæki: bilaðir hemlar geta stuðlað að árekstri.

Stökkbreytt p53-gen hafa fundist í meira en 50 prósentum allra æxlisfrumna í mönnum. Sú uppgötvun kemur ekki á óvart í ljósi margra hlutverka p53-próteinsins við G₁-eftirlitsstaðinn. Fruma með gallað p53 getur ekki endilega greint villur í erfðamengis-DNA (Mynd 10.16). Jafnvel þótt p53 sem starfar að hluta greini stökkbreytingarnar getur það verið ófært um að senda nauðsynlegum DNA-viðgerðarensímum merki. Hvort sem er verður skaddað DNA áfram óleiðrétt. Á þessum tímapunkti metur starfhæft p53 frumuna óbjargandi og hrindir af stað stýrðum frumudauða, apoptósu. Skadda útgáfan af p53 sem finnst í krabbameinsfrumum getur hins vegar ekki hrundið apoptósu af stað.

Myndræn tenging

Papillomaveira í mönnum (HPV) getur valdið leghálskrabbameini. Veiran skráir fyrir E6, próteini sem binst p53. Með hliðsjón af þessu og því sem þú veist um p53, hvaða áhrif heldur þú að binding E6 hafi á virkni p53?

1. E6 virkjar p53
2. E6 óvirkjar p53
3. E6 stökkbreytir p53
4. Binding E6 merkir p53 til niðurbrots

Tap á virkni p53 hefur aðrar afleiðingar fyrir frumuferlið. Stökkbreytt p53 getur misst getu sína til að koma framleiðslu p21 af stað. Án nægilegs magns af p21 er engin virk hindrun á virkjun Cdk. Í raun er G₁-eftirlitsstaðurinn verulega skertur án fullvirks p53, og fruman fer beint úr G₁ í S-fasa óháð innri og ytri aðstæðum. Við lok þessa stytta frumuferlis myndast tvær dótturfrumur sem hafa erft stökkbreytta p53-genið. Vegna óhagstæðra aðstæðna þegar móðurfruman fjölgaði sér er líklegt að dótturfrumurnar hafi einnig fengið aðrar stökkbreytingar auk gallaða æxlisbæligensins. Slíkar dótturfrumur safna fljótt upp bæði krabbameinsgenum og óvirkum æxlisbæligenum. Niðurstaðan er aftur æxlisvöxtur.

Tengill í námsefni

Skoðaðu hreyfimynd um hvernig krabbamein verður til vegna villna í frumuferlinu.