9.3 Svörun við boðinu

Hæfniviðmið

Í lok þessa hluta munt þú geta gert eftirfarandi:

• Lýst hvernig boðferlar stýra próteintjáningu, efnaskiptum frumna og frumuvexti
• Greint hlutverk PKC í boðmiðlunarferlum
• Lýst hlutverki stýrðs frumudauða (apoptósu) í þroskun og viðhaldi heilbrigðrar lífveru

Inni í frumunni bindast bindlar innri viðtökum sínum og geta þannig haft bein áhrif á DNA frumunnar og próteinframleiðslukerfi hennar. Með boðmiðlunarferlum geta viðtakar í frumuhimnunni haft margvísleg áhrif á frumuna. Niðurstöður boðferla eru afar fjölbreyttar og ráðast af frumugerðinni sem um ræðir og ytri og innri aðstæðum. Hér að neðan er lýst litlu úrtaki af svörunum.

Genatjáning

Sum boðmiðlunarferli stjórna umritun RNA. Önnur stjórna þýðingu próteina úr mRNA. Dæmi um prótein sem stjórnar þýðingu er MAP-kínasinn ERK. MAPK/ERK-ferlið, einnig þekkt sem Ras-Raf-MEK-ERK-ferlið, er próteinkeðja í frumunni sem miðlar boði frá viðtaka á yfirborði frumunnar til DNA í kjarnanum. ERK virkjast í fosfórunarfallsröð þegar yfirhúðarvaxtarþáttur (EGF) binst EGF-viðtakanum (sjá Mynd 9.10). Eftir fosfórun fer ERK inn í kjarnann og virkjar próteinkínasa sem stjórnar síðan próteinþýðingu (Mynd 9.14).

Annað ferli genastjórnunar felur í sér PKC, prótein sem virkar sem hemill. Hemill er sameind sem binst próteini og kemur í veg fyrir virkni þess eða dregur úr henni. Í þessu tilviki er hemillinn prótein sem kallast Iκ-B og binst stjórnpróteininu NF-κB. Táknið κ stendur fyrir gríska bókstafinn kappa. Þegar Iκ-B er bundið NF-κB kemst flókinn ekki inn í kjarna frumunnar, en þegar PKC fosfórar Iκ-B getur það ekki lengur bundist NF-κB. Þá getur NF-κB, sem er umritunarþáttur, farið inn í kjarnann og hafið RNA-umritun. Í þessu tilviki óvirkjar fosfórun hemil og virkjar þar með umritunarferlið.

Aukning efnaskipta í frumum

Niðurstaða annars boðferlis hefur áhrif á vöðvafrumur. Virkjun β-adrenvirkra viðtaka í vöðvafrumum af völdum adrenalíns leiðir til aukningar á hringtengdu AMP (cAMP) inni í frumunni. Adrenalín, einnig kallað epinefrín, er hormón sem nýrnahetturnar framleiða og undirbýr líkamann fyrir skammvinn neyðarástand. Hringtengt AMP virkjar PKA (próteinkínasa A), sem fosfórar síðan tvö ensím. Fyrra ensímið stuðlar að niðurbroti glýkógens með því að virkja millistigið glýkógenfosfórýlasakínasa (GPK), sem virkjar síðan glýkógenfosfórýlasa (GP), sem brýtur glýkógen niður í glúkósaeinliðir. Mundu að líkaminn breytir umframglúkósa í glýkógen til skammtímageymslu; þegar þörf er á orku er glýkógeni fljótt breytt aftur í glúkósa. Fosfórun seinna ensímsins, glýkógensyntasa (GS), hamlar getu þess til að mynda glýkógen úr glúkósa. Þannig fær vöðvafruma tiltækan glúkósaforða með því að virkja myndun hans með niðurbroti glýkógens og með því að hamla notkun glúkósa til glýkógenmyndunar. Þetta kemur í veg fyrir tilgangslausa hringrás niðurbrots og myndunar glýkógens. Glúkósinn er þá tiltækur fyrir vöðvafrumuna sem svörun við skyndilegu adrenalínflæði, flótta- eða baráttusvöruninni.

Frumuvöxtur

Frumuboðferlar gegna einnig stóru hlutverki í frumuskiptingu. Frumur skipta sér venjulega ekki nema þær séu örvaðar af boðum frá öðrum frumum. Bindlar sem stuðla að frumuvexti kallast vaxtarþættir. Flestir vaxtarþættir bindast frumuyfirborðsviðtökum sem tengjast týrósínkínösum. Þessir frumuyfirborðsviðtakar kallast viðtaka-týrósínkínasar (RTK). Virkjun RTK-viðtaka hrindir af stað boðferli sem inniheldur G-prótein sem kallast RAS og virkjar MAP-kínasaferlið sem lýst var fyrr. Ensímið MAP-kínasi örvar síðan tjáningu próteina sem víxlverka við aðra frumuþætti til að hefja frumuskiptingu.

Starfsvettvangur

Krabbameinslíffræðingur

Krabbameinslíffræðingar rannsaka sameindafræðilegan uppruna krabbameins með það að markmiði að þróa nýjar forvarnaraðferðir og meðferðir sem hamla vexti æxla án þess að skaða eðlilegar frumur líkamans. Eins og áður hefur komið fram stjórna boðferlar frumuvexti. Þessum boðferlum er stjórnað af boðpróteinum, sem gen tjá. Stökkbreytingar í þessum genum geta leitt til gallaðra boðpróteina. Þá getur fruman ekki stjórnað frumuhring sínum, sem hrindir af stað óheftri frumuskiptingu og hugsanlega krabbameini. Genin sem stjórna boðpróteinunum eru ein tegund krabbameinsgena, þ.e. gena sem geta valdið krabbameini. Genið sem skráir RAS er krabbameinsgen sem uppgötvaðist upphaflega þegar stökkbreytingar í RAS-próteininu voru tengdar við krabbamein. Frekari rannsóknir hafa bent til þess að 30 prósent krabbameinsfrumna hafi stökkbreytingu í RAS-geninu sem leiðir til stjórnlauss vaxtar. Ef ekkert er að gert getur stjórnlaus frumuskipting leitt til æxlismyndunar og meinvarpa, það er vaxtar krabbameinsfrumna á nýjum stöðum í líkamanum.

Krabbameinslíffræðingum hefur tekist að bera kennsl á mörg önnur krabbameinsgen sem stuðla að þróun krabbameins. Til dæmis er HER2 frumuyfirborðsviðtaki sem er til staðar í óhóflegu magni í 20 prósentum brjóstakrabbameina í mönnum. Krabbameinslíffræðingar áttuðu sig á því að genatvöföldun leiddi til yfirtjáningar HER2 hjá 25 prósentum sjúklinga með brjóstakrabbamein og þróuðu lyf sem kallast Herceptin (trastuzumab). Herceptin er einstofna mótefni sem merkir HER2 svo ónæmiskerfið fjarlægi það. Herceptin-meðferð hjálpar til við að stjórna boðmiðlun um HER2. Notkun Herceptin samhliða krabbameinslyfjameðferð hefur hjálpað til við að auka heildarlifun sjúklinga með brjóstakrabbamein með meinvörpum.

Nánari upplýsingar um rannsóknir í krabbameinslíffræði má finna á vefsíðu National Cancer Institute.

Frumudauði

Þegar fruma er skemmd, óþörf eða hugsanlega hættuleg lífveru getur hún sett af stað ferli sem leiðir til stýrðs frumudauða, eða apoptósu. Stýrður frumudauði gerir frumu kleift að deyja á stjórnaðan hátt sem kemur í veg fyrir losun hugsanlega skaðlegra sameinda innan úr frumunni. Margir innri eftirlitsstaðir fylgjast með heilsu frumunnar; ef frávik greinast getur fruman sjálfkrafa hafið stýrðan frumudauða. Í sumum tilfellum, svo sem við veirusýkingu eða stjórnlausa frumuskiptingu vegna krabbameins, bregðast eðlileg varnarkerfi frumunnar hins vegar. Ytri boð geta einnig hrundið af stað stýrðum frumudauða. Til dæmis hafa flestar eðlilegar dýrafrumur viðtaka sem víxlverka við utanfrumuefnið, net glýkópróteina sem veitir frumum lífveru byggingarstuðning. Binding frumuviðtaka við utanfrumuefnið hrindir af stað boðfallsröð innan frumunnar. Ef fruman færist hins vegar burt frá utanfrumuefninu hætta boðin og fruman gengur í gegnum stýrðan frumudauða. Þetta kerfi kemur í veg fyrir að frumur ferðist um líkamann og fjölgi sér stjórnlaust, eins og gerist hjá æxlisfrumum sem mynda meinvörp.

Annað dæmi um ytri boð sem leiða til stýrðs frumudauða á sér stað í þroskun T-frumna. T-frumur eru ónæmisfrumur sem bindast framandi stórsameindum og ögnum og merkja þær til eyðingar af ónæmiskerfinu. Venjulega ráðast T-frumur ekki á eigin prótein, það er prótein lífverunnar sjálfrar, en slíkt ferli getur leitt til sjálfsofnæmissjúkdóma. Til að þróa hæfni til að greina á milli eigin og framandi fara óþroskaðar T-frumur í gegnum skimun þar sem kannað er hvort þær bindist svokölluðum eigin próteinum. Ef viðtaki óþroskaðrar T-frumu binst eigin próteinum gengur T-fruman í gegnum stýrðan frumudauða og hugsanlega hættulega fruman er fjarlægð.

Stýrður frumudauði er einnig nauðsynlegur fyrir eðlilegan fósturþroska. Hjá hryggdýrum fela fyrstu stig þroskans til dæmis í sér myndun sundfitulíks vefjar á milli einstakra fingra og táa (Mynd 9.15). Í eðlilegum þroska verður að eyða þessum óþarfa frumum svo fullaðskildir fingur og tær geti myndast. Frumuboðferli hrindir af stað stýrðum frumudauða, sem eyðir frumunum á milli fingra og táa í þroskun.

Stöðvun boðfallsraðar

Afbrigðileg boðskipti sem oft sjást í æxlisfrumum sýna að stöðvun boðs á réttum tíma getur verið jafn mikilvæg og upphaf boðs. Ein leið til að stöðva tiltekið boð er að brjóta bindilinn niður eða fjarlægja hann svo hann nái ekki lengur til viðtaka síns. Ein ástæða þess að vatnsfælin hormón eins og estrógen og testósterón hrinda af stað langvarandi atburðum er að þau bindast ferjupróteinum. Þessi prótein gera óleysanlegu sameindirnar leysanlegar í blóði en vernda hormónin einnig gegn niðurbroti af völdum ensíma í blóðrásinni.

Inni í frumunni snúa mörg mismunandi ensím við þeim frumubreytingum sem boðfallsraðir valda. Til dæmis eru fosfatasar ensím sem fjarlægja fosfathópinn sem kínasar festu við prótein í ferli sem kallast affosfórun. Hringtengt AMP (cAMP) er brotið niður í AMP af fosfódíesterasa og losun kalsíumbirgða er snúið við með Ca²⁺-dælum sem eru staðsettar í ytri og innri himnum frumunnar.