4242 Ónæmiskerfið

42.1 Ósérhæft ónæmissvar

Markmið náms

Að þessum hluta loknum muntu geta gert eftirfarandi:

Lýst eðlis- og efnafræðilegum ónæmishindrunum
Útskýrt tafarlaus og framkölluð ósérhæfð ónæmissvör
Fjallað um náttúrulegar drápsfrumur
Lýst MHC I-vefjaflokkasameindum
Tekið saman hvernig prótein í komplementkerfi eyða utanfrumusýklum

Ónæmiskerfið samanstendur af bæði ósérhæfðum og sérhæfðum ónæmissvörum. Ósérhæft ónæmi er til staðar vegna erfðaþátta eða lífeðlisfræði; það er ekki framkallað af sýkingu eða bólusetningu heldur dregur úr álagi á sérhæfða ónæmissvarið. Bæði ósérhæfða og sérhæfða stig ónæmissvarsins byggjast á seyttum próteinum, boðum um viðtaka og flóknum samskiptum milli frumna. Ósérhæfða ónæmiskerfið þróaðist snemma í þróunarsögu dýra, fyrir um milljarði ára, sem nauðsynlegt svar við sýkingu. Ósérhæft ónæmi hefur takmarkaðan fjölda sértækra skotmarka: hver sýkingarógn hrindir af stað samræmdri atburðarás sem getur greint tegund sýkils og annaðhvort hreinsað sýkinguna sjálfstætt eða virkjað mjög sérhæft ónæmissvar. Til dæmis innihalda tár og slímseyti sýkladrepandi þætti.

Eðlis- og efnafræðilegar hindranir

Áður en nokkrir ónæmisþættir eru virkjaðir starfar húðin sem samfelld, torfær hindrun gegn hugsanlega smitandi sýklum. Sýklar eru drepnir eða gerðir óvirkir á húðinni með þornun og sýrustigi húðarinnar. Gagnlegar örverur sem lifa á húðinni keppa einnig við innrásarsýkla og koma þannig í veg fyrir sýkingu. Svæði líkamans sem eru ekki varin af húð, svo sem augu og slímhúðir, hafa aðrar varnaraðferðir: tár og slímseyti fanga og skola burt sýkla og bifhár í nefholi og öndunarvegi ýta slími með sýklum út úr líkamanum. Annars staðar í líkamanum starfa fleiri varnir, svo sem lágt pH-gildi magans, sem hamlar vexti sýkla, blóðprótein sem bindast frumuhimnum baktería og rjúfa þær, og þvaglát, sem skola sýkla úr þvagrásinni.

Þrátt fyrir þessar hindranir geta sýklar komist inn í líkamann um rispur eða stungusár í húð eða með því að safnast fyrir á slímhúð í svo miklum fjölda að slím eða bifhár ráða ekki við þá. Sumir sýklar hafa þróað sértæk kerfi sem gera þeim kleift að komast fram hjá eðlis- og efnafræðilegum hindrunum. Þegar sýklar komast inn í líkamann bregst ósérhæfða ónæmiskerfið við með bólgu, innlimun sýkla og seyti ónæmisþátta og próteina.

Greining sýkla

Sýking getur verið innanfrumu- eða utanfrumusýking, eftir því hver sýkillinn er. Allar veirur sýkja frumur og fjölga sér inni í þeim, en bakteríur og önnur sníkjudýr geta fjölgað sér innan eða utan frumna, eftir tegundum. Ósérhæfða ónæmiskerfið verður því að bregðast við með því að bera kennsl á utanfrumusýkla og/eða hýsilfrumur sem þegar hafa sýkst. Þegar sýkill kemur inn í líkamann greina frumur í blóði og vessa sértæk sýklatengd sameindamynstur, PAMP, á yfirborði sýkilsins. PAMP eru kolvetna-, fjölpeptíð- og kjarnsýrueinkenni sem veirur, bakteríur og sníkjudýr tjá en eru frábrugðin sameindum á hýsilfrumum. Ónæmiskerfið hefur sérhæfðar frumur, sem lýst er á mynd 42.2 og sýndar á mynd 42.3, með viðtaka sem þekkja þessi PAMP. Stóræta er stór átfruma sem gleypir aðskotaagnir og sýkla. Stórætur þekkja PAMP með samsvarandi mynsturkenniviðtökum, PRR. PRR eru sameindir á stórætum og angafrumum sem eru í snertingu við ytra umhverfið. Einkyrningur er tegund hvítfrumu sem fer um blóð og vessa og sérhæfist í stórætu eftir að hann færist inn í sýktan vef. Angafrumur bindast sameindaeinkennum sýkla og stuðla að innlimun og eyðingu sýkla. Toll-líkir viðtakar, TLR, eru gerð PRR sem þekkir sameindir sem eru sameiginlegar sýklum en aðgreinanlegar frá hýsilsameindum. TLR eru til staðar bæði í hryggleysingjum og hryggdýrum og virðast vera meðal elstu þátta ónæmiskerfisins. TLR hafa einnig fundist í taugakerfi spendýra.

Table shows various types of white blood cells and describes their function. Mast cells, natural killer cells, neutrophils, basophils and eosinophils are all filled with granules and have a horseshoe-shaped nucleus. Monocytes are similar in overal horseshoe-shape but without the granules inside. Macrophages are irregular in shape, with a round nucleus. Dendrites have star-like projections and a small horseshoe shaped nucleus. Mast cells dilate blood vessels and induce inflammation through release of histamines and heparin. They also recruit macrophages and neutrophils, and are involved in wound healing and defense against pathogens, but can also be responsible for allergic reactions. They are found in connective tissue and mucous membranes. Macrophages are phagocytic cells that consume foreign pathogens and cancer cells. They stimulate response of other immune cells and migrate from blood vessels into tissues. Natural killer cells kill tumor cells and virus-infected cells. They circulate in blood and migrate into tissues. Dendritic cells present antigens on their surface, thereby triggering adaptive immunity. They are present in tissues in epithelial tissue, including skin, lung and tissues of the digestive tract. They migrate to lymph nodes upon activation. Monocytes differentiate into macrophages and dendritic cells in response to inflammation. They are stored in spleen, and move through blood vessels to infected tissues. Neutrophils are first responders at the site of infection or trauma. These abundant phagocytic cell represent 50-60% of all leukocytes. They release toxins that kill or inhibit bacteria and fungi and recruit other immune cells to the site of infection. They migrate from blood vessels into tissues. Basophils are responsible for defense against parasites. They release histamines that cause inflammation and may be responsible for allergic reactions. They circulate in blood and migrate to tissues. Eosinophils release toxins that kill bacteria and parasites but also cause tissue damage. They circulate in blood and migrate to tissues. — **Mynd 42.2.** Lýst er einkennum og staðsetningu frumna sem taka þátt í ósérhæfða ónæmiskerfinu. (heimild: aðlagað frá verki eftir NIH)

Micrograph shows a blood smear. Red blood cells are disk-shaped, and pinched together in the center. Monocytes, lymphocytes and neutrophils are all ball-shaped and fuzzy. Platelets are small, flat disks. — **Mynd 42.3.** Frumur blóðsins eru meðal annars (1) einkyrningar, (2) eitilfrumur, (3) daufkyrningar, (4) rauðkorn og (5) blóðflögur. Athugið hversu svipað útlit hvítfrumnanna er (1, 2, 3). (heimild: aðlagað frá verkum eftir Bruce Wetzel, Harry Schaefer og NCI; gögn um mælikvarða frá Matt Russell)

Áhrif losunar frumuboða

Binding PRR-viðtaka við PAMP hrindir af stað losun frumuboða, eða cýtókína, sem gefa til kynna að sýkill sé til staðar og að eyða þurfi honum ásamt öllum sýktum frumum. Frumuboði er efnaboðberi sem stýrir sérhæfingu frumna, fjölgun þeirra og genatjáningu til að hafa áhrif á ónæmissvör. Í mönnum finnast að minnsta kosti 40 gerðir frumuboða sem eru ólíkar eftir því hvaða frumugerð framleiðir þær, hvaða frumugerð bregst við þeim og hvaða breytingum þær valda. Ein gerð frumuboða, interferón, er sýnd á mynd 42.4.

Einn undirflokkur frumuboða eru interlevkín, IL, sem draga nafn sitt af því að þau miðla samskiptum milli hvítfrumna. Interlevkín taka þátt í að tengja saman ósérhæfða og sérhæfða ónæmissvarið. Auk þess að losna úr frumum eftir greiningu á PAMP losna frumuboðar úr sýktum frumum, bindast nálægum ósýktum frumum og fá þær til að losa fleiri frumuboða. Þannig myndast frumuboðahrina.

Annar flokkur frumuboða sem verkar snemma eru interferón. Þau eru losuð úr sýktum frumum sem viðvörun til nálægra ósýktra frumna. Eitt hlutverk interferóns er að hamla eftirmyndun veira. Interferón hafa einnig önnur mikilvæg hlutverk, svo sem eftirlit með æxlum. Þau verka með því að senda nálægum ósýktum frumum boð um að eyða RNA og draga úr próteinmyndun, senda nálægum sýktum frumum boð um að gangast undir stýrðan frumudauða, eða apoptósu, og virkja ónæmisfrumur.

Sem svar við interferónum breyta ósýktar frumur genatjáningu sinni, sem eykur viðnám þeirra gegn sýkingu. Ein afleiðing genatjáningar sem interferón framkalla er verulega minni próteinmyndun í frumunni. Veirusýktar frumur framleiða fleiri veirur með því að mynda mikið magn veirupróteina. Með því að draga úr próteinmyndun verður fruma því þolnari gegn veirusýkingu.

Illustration shows a virus-infected cell secreting interferon, which binds to receptors of neighboring cells. Interferon signals neighboring uninfected cells to destroy R N A and reduce protein synthesis, thus making it more difficult for virus to infect the cell. It signals neighboring infected cells to undergo apoptosis. It also activates nearby immune cells. — **Mynd 42.4.** Interferón eru frumuboðar sem losna úr frumu sem sýkt er af veiru. Svörun nálægra frumna við interferóni hjálpar til við að hefta sýkinguna.

Átfrumun og bólga

Fyrstu frumuboðarnir sem myndast eru bólguhvetjandi; það er, þeir örva bólgu, staðbundinn roða, þrota, hita og sársauka sem stafar af flutningi hvítfrumna og vökva um sífellt gegndræpari háræðar til sýkingarstaðar. Samsetning hvítfrumnanna sem koma á sýkingarstað fer eftir eðli sýkilsins. Bæði stórætur og angafrumur gleypa sýkla og frumuleifar með átfrumun. Daufkyrningur er einnig átfrumandi hvítfruma sem gleypir og meltir sýkla. Daufkyrningar, sýndir á mynd 42.3, eru algengustu hvítfrumur ónæmiskerfisins. Þeir hafa kjarna með tveimur til fimm blöðum og innihalda frumulíffæri, sem kallast leysikorn, sem melta innlimaða sýkla. Sýrukyrningur er hvítfruma sem vinnur með öðrum sýrukyrningum að því að umkringja sníkjudýr; hann tekur þátt í ofnæmissvari og vörnum gegn þráðormum.

Daufkyrningar og sýrukyrningar eru sérstaklega mikilvægar hvítfrumur sem gleypa stóra sýkla, svo sem bakteríur og sveppi. Mastfruma er hvítfruma sem framleiðir bólgusameindir, til dæmis histamín, sem svar við stórum sýklum. Basakyrningur er hvítfruma sem, líkt og daufkyrningur, losar efni sem örva bólgusvarið, eins og sýnt er á mynd 42.5. Basakyrningar taka einnig þátt í ofnæmis- og ofurnæmissvörum og framkalla tilteknar gerðir bólgusvara. Sýrukyrningar og basakyrningar framleiða fleiri bólgumiðla sem kalla til fleiri hvítfrumur. Ofurnæmt ónæmissvar við skaðlausum mótefnavökum, svo sem frjókornum, felur oft í sér losun histamíns frá basakyrningum og mastfrumum.

Illustration shows a capillary near the surface of skin that has a cut in it. Bacteria have penetrated the skin around the cut. In response, mast cells in the lower part of the skin tissue release histamines, and dendritic cells release cytokines. The histamines cause the capillary to become permeable. Neutrophils and monocytes exit the capillary into the damaged skin. Both the neutrophil and macrophage release cytokines and consume bacteria by phagocytosis. — **Mynd 42.5.** Við skurð seyta mastfrumur histamíni sem veldur því að nálægar háræðar víkka. Daufkyrningar og einkyrningar fara út úr háræðunum. Einkyrningar þroskast í stórætur. Daufkyrningar, angafrumur og stórætur losa efni sem örva bólgusvarið. Daufkyrningar og stórætur neyta einnig innrásarbaktería með átfrumun.

Frumuboðar senda einnig afturboð til frumna í taugakerfinu til að framkalla almenn veikindaeinkenni, svo sem slappleika, vöðvaverki og ógleði. Þessi áhrif kunna að hafa þróast vegna þess að einkennin hvetja einstaklinginn til hvíldar og draga úr líkum á að sýking berist til annarra. Frumuboðar hækka einnig kjarnhita líkamans og valda sótthita, sem fær lifrina til að halda járni frá blóðinu. Án járns geta ákveðnir sýklar, svo sem sumar bakteríur, ekki fjölgað sér; þetta kallast næringarónæmi.

Tengill á námsefni

Horfðu á þetta 23 sekúndna stop-motion-myndband sem sýnir daufkyrning leita að sveppagróum og gleypa þau á um það bil 79 mínútum.

Náttúrulegar drápsfrumur

Eitilfrumur eru hvítfrumur sem má þekkja vefjafræðilega á stórum, dökklituðum kjörnum; þær eru litlar frumur með mjög lítið umfrymi, eins og sýnt er á mynd 42.6. Sýktar frumur eru greindar og eyðilagðar af náttúrulegum drápsfrumum, eða NK-frumum, eitilfrumum sem geta drepið veirusýktar frumur eða æxlisfrumur, það er óeðlilegar frumur sem skipta sér stjórnlaust og ráðast inn í annan vef. T-frumur og B-frumur sérhæfða ónæmiskerfisins eru einnig flokkaðar sem eitilfrumur. T-frumur eru eitilfrumur sem þroskast í hóstarkirtli og B-frumur eru eitilfrumur sem þroskast í beinmerg. NK-frumur bera kennsl á innanfrumusýkingar, einkum veirusýkingar, með breyttri tjáningu MHC I-vefjaflokkasameinda á yfirborði sýktra frumna. MHC I-sameindir eru prótein á yfirborði allra kjarnfrumna og eru því sjaldgæfar á rauðkornum og blóðflögum, sem eru kjarnalausar. Hlutverk MHC I-sameinda er að sýna T-frumum próteinbrot frá smitefnum inni í frumunni; heilbrigðar frumur eru hunsaðar en framandi prótein, eða prótein sem tilheyra ekki líkamanum, verða skotmörk ónæmiskerfisins. MHC II-sameindir finnast aðallega á frumum sem innihalda mótefnavaka, framandi prótein, og á eitilfrumum. MHC II-sameindir hafa samskipti við hjálpar-T-frumur og koma af stað viðeigandi ónæmissvari, sem getur falið í sér bólgusvar.

Micrograph shows a round cell with a large nucleus. — **Mynd 42.6.** Eitilfrumur, svo sem NK-frumur, einkennast af stórum kjörnum sem taka vel upp Wright-litun og virðast því dökkir í smásjá.

Sýkt fruma, eða æxlisfruma, er yfirleitt ófær um að mynda og sýna MHC I-sameindir á réttan hátt. Efnaskiptaauðlindir frumna sem sumar veirur sýkja framleiða prótein sem trufla vinnslu MHC I-sameinda og/eða flutning þeirra til frumuyfirborðs. Minnkað magn MHC I-sameinda á hýsilfrumum er mismunandi eftir veirum og stafar af virkum hemlum sem veirurnar framleiða. Þetta ferli getur eytt MHC I-sameindum hýsilsins af yfirborði frumunnar; NK-frumur skynja slíkt sem merki um að fruman sé óheilbrigð eða óeðlileg þegar þær leita að MHC I-sameindum frumunnar. Á svipaðan hátt leiðir mjög breytt genatjáning æxlisfrumna til tjáningar á mjög afmynduðum MHC I-sameindum eða til þess að þær vanti alveg, sem gefur einnig til kynna óheilbrigði eða óeðlilegt ástand.

NK-frumur eru alltaf virkar; víxlverkun við eðlilegar, heilar MHC I-sameindir á heilbrigðri frumu stöðvar drápsferlið og NK-fruman heldur áfram. Þegar NK-fruma greinir sýkta frumu eða æxlisfrumu seytir umfrymi hennar kornum sem innihalda perforín, eyðandi prótein sem myndar op í markfrumunni. Granzým losna ásamt perforíni í ónæmismótunum. Granzým er próteasi sem meltir frumuprótein og hvetur markfrumuna til að gangast undir stýrðan frumudauða, eða apoptósu. Átfrumur melta síðan frumuleifarnar. NK-frumur eru stöðugt á eftirlitsferð um líkamann og eru skilvirkt kerfi til að hafa stjórn á hugsanlegum sýkingum og hindra framgang krabbameins.

Komplementkerfið

Um það bil 20 gerðir leysanlegra próteina mynda komplementkerfi sem starfar við að eyða utanfrumusýklum. Lifrarfrumur og stórætur mynda komplementprótein stöðugt; þessi prótein eru ríkuleg í blóðvökva og geta brugðist tafarlaust við sýkjandi örverum. Komplementkerfið dregur nafn sitt af því að það bætir við mótefnasvar sérhæfða ónæmiskerfisins. Komplementprótein bindast yfirborði örvera og dragast sérstaklega að sýklum sem mótefni hafa þegar bundist. Binding komplementpróteina fer fram í sértækri og mjög stýrðri röð þar sem hvert prótein virkjast við klofning og/eða byggingarbreytingar sem verða við bindingu undanfarandi próteins eða próteina. Eftir að fyrstu komplementpróteinin bindast fylgir keðjuverkun raðbundinna bindingaratburða og sýkillinn verður fljótt þakinn komplementpróteinum.

Komplementprótein gegna nokkrum hlutverkum. Þau merkja sýkla fyrir átfrumur, svo sem stórætur og B-frumur, og auka átfrumun; þetta ferli kallast áthúðun. Sum komplementprótein geta sameinast og myndað himnuárásarfléttur sem opna göt á frumuhimnum örvera. Þessar fléttur eyða sýklum með því að láta innihald þeirra leka út, eins og sýnt er á mynd 42.7.

Illustration shows an invading pathogen with an antigen on its surface. In the classic pathway for complement activation, host antibodies bind the antigen, and C 1 binds the antibody. The C 1-antibody complex causes C 2 and C 4 each to split in two. Fragments from C 2 and C 4 each joins together to form an enzyme called C 3 convertase. C 3 convertase splits C 3 in two. One of the fragments from C 3 joins C 3 convertase to form C 5 convertase. C 5 convertase splits C 5 in two. A fragment from C 5 joins C 6, C 7, C 8, and C 9 to form a complex that makes a hole in the plasma membrane for the invading cell. The cell swells and bursts. In the alternative pathway, C 3 convertase spontaneously splits C 3 in two and the rest of the pathway proceeds the same as the classic pathway. Host cells are protected from complement by the presence of endogenous proteins. — **Mynd 42.7.** Klassíski ferill komplementkeðjuverkunarinnar felur í sér að nokkur upphafleg komplementprótein festast við mótefnabundinn sýkil. Í kjölfarið virkjast og bindast mörg önnur komplementprótein hratt og mynda eyðandi göt í frumuhjúp og frumuvegg örverunnar. Valferillinn felur ekki í sér virkjun með mótefnum. Þess í stað klýfur C3-konvertasi C3 sjálfkrafa. Innræn stjórnprótein koma í veg fyrir að komplementfléttan bindist hýsilfrumum. Sýklar sem skortir þessi stjórnprótein eru rofnir. (heimild: aðlagað frá verki eftir NIH)